Ce groupe comprend 16 déficits en OTC (9 filles et 7 garçons) et 2 citrullinémies. Tous ces enfants ont moins de 5 ans au moment du diagnostic et pour la plupart moins de deux ans. La moyenne d’age du diagnostic est de 14 mois. Dans ce groupe, les troubles digestifs chroniques sont au premier plan et constituent le plus souvent le motif de consultations itératives. Ces troubles sont des vomissements (94%), une stagnation pondérale (55%) et des symptômes suggérant des douleurs abdominales (17 %). Sur le plan clinique, on note la présence d’une hépatomégalie chez 75 % des patients. Des signes neurologiques de type somnolence (38 %), hypotonie (28 %) sont aussi présents. 22 % des patients présentant des crises d’épilepsie à un moment donné. Sur le plan biologique, 71 % des patients ont une atteinte hépatique avec cytolyse et signes d’insuffisance hépatocellulaire. Les diagnostics évoqués sont des maladies de l’appareil digestif (reflux gastro-oesophagien, sténose du pylore ou malnutrition) ou des maladies hépatiques (hépatite virale, intolérance au fructose). Le diagnostic est très souvent posé lors d’un accès neuro-digestif aigu associant vomissements, troubles de conscience et/ou crises convulsives. 28 % des patients avec une présentation hépato-digestive chronique sont décédés.

Tableau neurologique 

Ce groupe comprend 29 patients : 23 déficits en OTC (9 garçons et 14 filles), un déficit en CPS, 2 citrullinémies et 3 aciduries argininosucciniques.

Pour 16 patients, le tableau est celui d’une encéphalopathie chronique. Tous les déficits sont concernés, mais pour les déficits en OTC, les filles sont principalement atteintes. Les symptômes débutent souvent dès les premiers mois de vie et le diagnostic est posé vers l’age de 16 mois en moyenne. L’histoire est dominée par un retard psychomoteur, associé des épisodes de léthargie dans 25 % des cas, des troubles du comportement dans 19 % des cas et une régression neurologique chez 1 patient. Sur le plan clinique, une hypotonie est signalée dans 50 % des patients. Bien que le retard psychomoteur prédomine dans l’histoire clinique, des symptômes extra-neurologiques sont signalés avec des vomissements chez 44 %, une cassure de la courbe staturo-pondérale chez 31 % et une anorexie chez 12,5 % des patients. L’examen clinique retrouve une hépatomégalie chez 25 % des patients. Sur le plan biologique, 5 patients (31 %) ont un bilan hépatique perturbé. Le diagnostic est posé lors de la réalisation de chromatographies et dosage d’ammoniémie systématiques dans le cadre d’un bilan d’un retard psychomoteur chez 9 patients (56 %) et lors d’un épisode de troubles aigus de conscience chez 7 patients (44 %). 1 patient est décédé dans ce groupe.

Pour les 13 autres patients, l’histoire clinique est dominée par la récidive d’accidents neurologiques à répétition. Tous ces patients ont un déficit en OTC (8 garçons et 5 filles). Leur présentation est celle d’accès associant des troubles digestifs (vomissements, anorexie, constipation, douleurs abdominales) avec des troubles neurologiques aigus (tremblements, hypotonie, état de mal épileptique, altération de la conscience). Bien souvent, une origine neurologique est recherchée : encéphalite, processus intracrânien ou accident vasculaire cérébral. Ce n’est que lors de la récidive des symptômes qu’une étiologie métabolique est évoquée. Sur le plan clinique, 5 patients (38 %) présentent une hépatomégalie. Sur le plan biologique, 5 patients (38 %) ont une atteinte hépatique avec cytolyse. Dans 3 cas, un syndrome de Reye est évoqué devant la présence de troubles neurologiques et l’atteinte hépatique et ce ne sera qu’en cas de récidive qu’une maladie métabolique est recherchée. 4 patients sont décédés lors d’une récidive d’un épisode aigu. Dans ce groupe de patients, plusieurs diagnostics sont évoqués avant de mettre en évidence une anomalie du cycle de l’urée : pathologie intra-crânienne, accidents vasculaires à répétition, tumeur cérébrale, ….

Tableau psychiatrique :

Pour 8 patients, 4 garçons et 4 filles, la présentation clinique prédomine sur le versant psychologique ou psychiatrique : troubles du comportement de type agitation, délire, irritabilité, agressivité ou obnubilation. Ces enfants sont âgés de 2 ans à 15 ans au moment des troubles et sont tous porteurs d’un déficit en OTC. Pour 4 d’entre eux (50 %), des troubles digestifs sont présents : 3 ont des vomissements récurrents et un se plaint de douleurs abdominales. Une hépatomégalie sera retrouvée chez deux d’entre eux (25 %). Des signes neurologiques sont observés au cours de l’évolution : ataxie, hémiparésie, céphalées. Une pathologie du cycle de l’urée sera évoquée chez 4 patients (50 %) devant une dégradation neurologique aiguë avec coma. Sur le plan biologique, l’ammoniémie est élevée au moment des troubles chez 7 patients sur 8. Pour le 8^ème patient, l’ammoniémie est normale, mais une augmentation de l’acide orotique urinaire spontanée a permis de faire le diagnostic. Il existe une atteinte hépatique (cytolyse et perturbation de l’hémostase) chez 4 patients sur 6. 3 enfants sont malheureusement décédés. Sur le plan diagnostic, une intoxication exogène est souvent suspectée ou des troubles psychiatriques divers tels que psychose, syndrome pseudo-névrotique, pathologie réactionnelle à une situation familiale perturbée, …

Tableau aigu

43 patients ont une histoire clinique qui débute par un accès neurologique grave au cours duquel une pathologie du cycle de l’urée est suspectée. 35 patients ont un déficit en OTC, un patient un déficit en CPS, 3 patients une citrullinémie et 4 patients une acidurie argininosuccinique. Cet accident révélateur du diagnostic est mortel pour 15 patients avec un déficit en OTC (43 %). Pour les autres déficits, le tableau est moins sévère et n’est pas mortel pour aucun des patients.

Dans ce groupe, 6 patients présentent une symptomatologie initiale essentiellement digestive avec douleurs abdominales, vomissements et anorexie pendant plusieurs jours avant la survenue brutale d’un coma profond. Ce groupe comprend 6 garçons âgés en moyenne de 10 ans avec un déficit en OTC. Dans ce groupe, 2 patients présentent un ictère. Par contre, il n’y a pas d’hépatomégalie. Seulement 2 patients ont une cytolyse modérée. L’évolution est catastrophique dans ce groupe de patients avec 5 patients sur 6 qui décèdent au cours de l’épisode aigu. 3 de ces patients ont des antécédents familiaux évocateurs d’une maladie liée à l’X. De même chez 2 d’entre eux, à posteriori, on note des épisodes de vomissements associés à des douleurs abdominales. Chez ces patients, une tableau digestif aigu était évoqué en premier lieu : appendicite aiguë, gastro-entérite sévère, …

Pour les 37 autres patients, la présentation clinique est d’emblée plus neurologique avec une altération de la conscience pour tous, un état de mal épileptique chez 13 patient (35 %) et/ou une hypotonie chez 5 patients (13,5 %). A ces symptômes neurologiques, sont associés des troubles digestifs de type vomissements chez 20 patients (54 %) et une anorexie chez 4 patients (11 %). Sur le plan clinique, les patients présentent un état comateux et l’examen neurologique montre parfois des signes de localisation (5 patients). Une hépatomégalie est retrouvée chez 11 patients (30 %). Sur le plan biologique, 16 patients ont une cytolyse hépatique (43 %). Un facteur favorisant est retrouvé chez 9 patients (25 %) : infection avec fièvre chez 3 patients, intervention chirurgicale chez 1 patient, cure de chimiothérapie chez 1 patient, période de sevrage ou de diversification chez 4 patients. Chez plusieurs patients, des symptômes mineurs précédaient l’accident aigu depuis plusieurs semaines, mois ou années : vomissements récurrents (10 patients), dégoût pour la viande (4 patients), épisodes d’asthénie (3 patients), cassure de courbe (4 patients).

Parmi les déficits en OTC, 9 patients ont des antécédents familiaux compatibles avec un déficit en OTC. Pour les autres déficits de transmission autosomique récessive, on retrouve des antécédents familiaux chez une patiente avec deux frères décédés en bas age. 10 patients décèdent dans l’épisode aigu. Sur le plan diagnostic, différentes hypothèses sont avancées chez ces patients : encéphalite virale atypique sans fièvre et sans anomalie du liquide céphalo-rachidien, intoxication exogène de type alcoolique, processus expansif intracrânien, …

Discussion

Sur le plan épidémiologique, notre population est comparable à celles d’autres séries, en particulier, on retrouve pratiquement les mêmes pourcentages des différents déficits que dans la série de 545 patients rapportée par Brusilow et Maestri [ 3] (déficits en OTC : 61 % ; déficits en CPS : 12,6 % ; citrullinémies : 13,5 % ; aciduries argininosucciniques : 10,5 %). Cette étude met l’accent sur la symptomatologie clinique des présentations de révélation tardive des déficits du cycle de l’urée. Ces formes ne sont pas à méconnaître puisqu’elles représentent 44,5 % de l’ensemble des patients étudiés. L’age de début de la maladie est très variable d’une catégorie à l’autre, mais les premiers symptômes peuvent apparaître tardivement. Trois pics de début de la maladie sont discernables : 18 mois pour une symptomatologie chronique hépato-digestive ou en encéphalopathie chronique ; 4 ans pour une symptomatologie neurologique aiguë unique ou à rechute et vers 10 ans pour les comas aigus et les formes psychiatriques.

Cette étude permet de relever certains points qui doivent orienter le clinicien vers une anomalie du cycle de l’urée :

• Parmi les symptômes initiaux, les symptômes digestifs et neurologiques prédominent. Il est à noter que des troubles digestifs ou hépatiques sont associés à des troubles neurologiques ou psychiatriques chez pratiquement tous les patients avec une forme tardive. Ces troubles sont survenus successivement dans un tableau subaigu ou chronique, soit simultanément lors d’un accès aigu. Il s’agit le plus souvent de vomissements d’une part et de troubles de la conscience d’autre part, avec une intensité variable. Cette association de symptômes digestifs et neurologiques exige absolument la réalisation d’un dosage d’ammoniémie.
• Des facteurs intercurrents sont retrouvés dans pratiquement 2/3 des patients. Ces facteurs semblent favoriser l’apparition ou l’aggravation des symptômes et correspondent à une augmentation de l’apport protéique d’origine exogène (sevrage, diversification alimentaire, repas riche en protéines) ou d’origine endogène (épisodes infectieux, traumatisme, acte chirurgical ou cure de chimiothérapie). De la notion de troubles prédominant en période post-prandiale , vespérale ou nocturne doit évoquer le fait que ces troubles soient liés à l’apport protidique accumulé au cours des repas de la journée.
• Une histoire familiale évocatrice d’une maladie héréditaire de transmission liée à l’X peut orienter vers un déficit en OTC. Une anamnèse familiale soigneuse est indispensable avec en particulier la recherche de décès inexpliqués de nouveau-nés, encéphalites inexpliqués chez des oncles maternels.

Cette étude montre la diversité de présentation clinique des formes tardives de déficits du cycle de l’urée ainsi que leur extrême sévérité avec un taux de mortalité globale de 28 %. Le diagnostic est souvent posé plusieurs semaines ou mois après le début des symptômes dans les formes chroniques. Plusieurs raisons peuvent expliquer ce fait : banalité et régression spontanée de la symptomatologie. Une meilleure connaissance de cette maladie et le recours plus large au dosage de l’ammoniémie (Tableau n°5) dans les situations compatibles avec une anomalie du cycle de l’urée devrait permettre l’établissement d’un diagnostic plus précoce, une meilleure prise en charge thérapeutique et une amélioration du pronostic.

Bibliographie

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Remerciements

Nous tenons à remercier chaleureusement l’ensemble des cliniciens qui ont adressé les patients, Madame Jacqueline Bardet, pour les dosages enzymatiques réalisés.

Figure 2 : Répartition des déficits du cycle de l’urée en fonction de l’année du diagnostic.

Figure 3 : Age de révélation des formes tardives de déficits du cycle de l’urée en fonction de la symptomatologie prédominante.