Traitement de la douleur: grands principes.

PRINCIPES DE BASE

(2) soulager / prévenir la douleur ce n’est pas seulement administrer un médicament c’est aussi:

écouter, expliquer, accompagner

(3) choisir un petit nombre de médicaments dont on connaît
- la pharmacologie
- les doses
- les effets secondaires

et les administrer selon un horaire conforme à leur durée d’action (>< "à la demande")

(4) utiliser des prescriptions écrites (>< erreurs) mais flexibles (différences)

(5) initier les parents à une technique d’évaluation de la douleur

* Mode d’action:

- agit sur des récepteurs NMDA au niveau de la moëlle et/ou une cyclooxygénase cérébrale (COX 3) ? car analgésie max = pic concentration dans LCR

- analgésique et antipyrétique, pas anti-inflammatoire

[ ] plasmatique efficace: 10 - 20 mg/L (pour fièvre!)

* Biodisponibilité:

- p os: 80 à 90% (action + rapide si sirop vs comprimé) résorbé au niveau duodénal

• voie rectale: très variable 30 à 90%, selon composition : capsule de glycogélatine vs glycérides pic après 2h !

* Métabolisme hépatique: 4 voies

1: glucuronoconjugaison => urine; action moindre chez n-né, si jeûne ou alcoolisme

2: sulfoconjugaison => urine; voie principale chez le nouveau-né

3: formation de dérivés catéchols => urine

4: oxydation par cyt P450 II E 1:

=> produit NAPQI = toxique pour le foie normalement transformé en dérivé inoffensif par adjonction de glutathion

si dose massive: cytolyse hépatique quand stock de glutathion épuisé.

* Posologie: recommandations actuelles max 3 à 5 jours !

(1) p os: 60 à 80 mg/kg/j , 1ère dose = 25-30 mg/kg ("charge") , puis 15 mg/kg toutes 6 heures

si < 3 mois: 15 mg/kg toutes 8 heures!

(2) p rectum: (taux thérap. après 60-90 minutes) , 1ère dose = 40 mg/kg, puis 20 mg/kg toutes 6 heures

si < 3 mois: 20 mg/kg toutes 8 heures

si < 32 w : 20 mg/kg toutes 12 heures

(3) iv: = propacétamol (Prodafalganâ ); 1 g de propacétamol libère 0,5 g de paracétamol

=> dose: 30 mg/kg 4 fois/jour , (15 mg/kg 4 fois/jour si < 10 jours de vie?)

N.B.: (1) administrer dans les 30 min de la préparation, lentement (5- 15 minutes), => souvent douleur à l’injection

(2) bientôt, Perfalgan (où paracétamol en solution , mêmes doses que p os)

* Contre-indications:

- allergie paracétamol (rare)

- insuffisance hépatique

- aiguë: si prise de > 150 mg/kg en 24h = hépatite fuminante, pfs: insuff rénale, aplasie moëlle

Risque Ý à dose moindre si jeûne prolongé , hépatite, alcoolisme

M caractère sournois de l’intoxication au P : 4 phases

• anorexie, nausées, sueurs…
• diminution des symptômes, mais douleur hypochondre droit, hépatomégalie, Ý bili, Ý enzymes hép, Ý INR
• 3^e à 5^e j : anorexie, nausées, ictère, encéphalopathie, insuff rénale
  • soit guérison spontanée
  • insuffisance hépatique grave et décès

action immédiate!

(1) administrer de l’ N acétyl cystéine (Lysomucil®), (= molécule qui fournit du glutathion au foie)

< 24 heures de l’administration du paracétamol.

IV: 140 mg/kg puis 40 mg/kg en 1 h toutes les 4 h

ou p os: mêmes doses diluées dans glucose 5%, (+ antiémétique)

(2) mesure taux plasmatiques en toxico: données adulte toxicité si > 150 µg/ml à H4, > 40 µg/ml à H12

données enfant (1 – 5 ans) toxicité si > 225 µg/ml

à H2 après prise de > 250 mg/kg de sirop de paracétamol

Intoxication chronique: lésions hépatiques ont été décrites après doses de 80-130 mg/kg/j pendant plusieurs jours!

De plus, la toxicité potentielle de P est Ý si

- malnutrition

- prise d’inducteurs enzymatiques: anti tuberculeux: INH, rifampicine, anticonvulsivants: barbituriques, tégrétol, phénytoïne

- déficit enzymatique hépatique (pharmacogénétique)

2) ANTI-INFLAMMATOIRES:

Cyclooxygénase : au moins 2 isomorphes de cyclooxygénase:

COX 1 = forme constitutionnelle, constante => protection muqueuse gastrique, régulation perfusion rénale...

COX 2 = forme inducible, qui apparaît si trauma, inflammation, stimulée par cytokines, mitogènes, endotoxines…

COX 3 ?? au niveau cérébral

COX 1 : hémoglycoprotéine, liée à membrane cellulaire et réticulum endoplasmique

forme un canal hydrophobe intramembranaire

Þ extrémité C terminale où site actif

AINS bloquent l’entrée de l’acide arachidonique dans le canal

COX 2 : canal hydrophobe + large que COX 1 avec récessus devant le site actif

Þ anti COX 2 + larges que AINS

En pratique clinique : ß effets 2aires digestifs et plaquettaires , mais f rénale ? efficacité ?

2.1 Antiinflammatoires non stéroïdiens:

* mode d’action :

inhibition réversible de cyclooxygénase + ? => antiinflammatoires

antipyrétiques

analgésiques

Un traumatisme tissulaire libère des phospholipides des membranes cellulaires, principalement l'acide arachidonique. Celui-ci est métabolisé par 2 voies différentes: - la lipooxygénase: qui aboutit à la synthèse de leucotriènes, autrefois appelés SRSA (intervient entre autres dans la genèse du bronchospasme en cas d'asthme intrinsèque) - la cycclooxygénase(constitutionnelle ou inductible,voir plus loin): forme un canal intramembranaire hydrophobe dans lequel l'acide arachidonique est transformé en PGG2 puis en PGH2 (peroxydation); la PGH2 est à son tour transformée en différentes prostaglandines par des isomérases spécifiques du tissu où PGH2 est formée. Ces prostaglandines sont: PGD2, PGE2, thromboxane etc... -AINS: dans les effets secondaires, risque hémato, atteinte SNC, cicatrisation doivent être précédés du même symbole que les autres soit 0 plein.

* indications:

- douleurs où composante inflammatoire ++:

orthopédie, rhumato, coliques néphrétiques , douleur postopératoire, métas osseuses

- traitement symptomatique de la fièvre (diagnostic de la cause!)

* Effets indésirables communs:

- risque d’hémorragies gastro-intestinales, (pfs aggravation de maladies inflammatoires du TD)

- diminution de l’aggrégabilité plaquettaire => risque saignement

- bronchospasme chez asthmatique ? car Ý leucotriènes

- réaction allergique:

soit croisée avec AAS: asthme, oedème de Quincke => prudence chez asthmatiques!

soit idiopathique: photosensibilité

• érythème polymorphe, érythème noueux,
• Lyell, Stevens Johnson M  : rash, aphtes, conjonctivite

PGE2, PGI2, PGD2 : ß résistances vasculaires rein et redistribution FSR du cortex vers la médullaire

si ß PG rénales : redistribution FSR vers cortex ischémie médullaire , vasoconstriction rénale

OK si patient normovolémique, bien hydraté , et fonction rénale normale

MAIS risque d’insuffisance rénale: oedèmes, hyperK si hypovolémie, antibiotiques néphrotoxiques, insuffisance hépatique + ascite

insuffisance rénale,traitement par diurétiques, ciclosporine,b bloquants, inhib enz de conversion

*Effets indésirables rares:

- insuffisance rénale aiguë d’origine immuno-allergique

- fièvre, éruption, éosinophilie

- syndrome néphrotique avec insuff rénale

- risque hématologique: agranulocytose, thrombopénie

- atteinte SNC: vertiges, irritabilité, syncopes (indométhacine)

- cicatrisation : ß de formation du cal osseux ? car PGE2 stimule la formation et la résorption osseuse

* Interactions médicamenteuses:

- ß effet antihypertenseur des béta-bloquants, hydralazine

- ß effet des diurétiques (Lasix, Aldactone)

- Ý toxicité méthotrexate (Ý concentration sanguine)

- Ý concentration sanguine de digoxine

- Ý risque de saignement si anticoagulants

Cox 2/Cox 1 = IC 50/IC 50 < 1 = surtout Cox 2

> 1 = surtout Cox 1

Kétorolac = 0,53

Naproxène = 0,6

Diclofénac = 0,7

Ibuprofen = 15

SPECIALITES

2.2.1: IBUPROFEN (Malafen®, Nerofen ®):

= dérivé propionique

sirop à 100 mg/ 5 ml, cés 100 mg

* C mx environ 90 min après prise orale

* Posologie: 5 à 10 mg/kg 4 fois/jour

2.2.2: KETOROLAC (Taradyl®)

= à doses faibles, + antalgique qu’antiinflammatoire

* forme iv: 10 mg/ml

* chez l’enfant > 1 an: pharmacocinétique = celle de l’adulte

Vss 113 ± 33 mL/kg

T/2 b  : 3 ± 1, 07 h

* posologie:

- enfant : 0,5 mg/kg (max 30 mg) toutes 6 h, 48 à 72h

- adulte: max 90 mg/j (60 mg si > 65 ans), 48 heures

2.2.3 : NAPROXENE (Naprosyne®)

* 10 mg/kg/j en 2 prises

* cés 250 mg

* suspension 25 mg/mL non commercialisée en B

2.2.4 : DICLOFENAC (Cataflam®)

* 3 mg/kg/j

* dose: 1 mg/kg iv ou 1-1,5 mg/kg p o

2.2.5 : KETOPROFENE

* max 5 mg/kg/j

* dose unitaire : 2 mg/kg iv

ou : 1 mg/kg en 10 minutes

puis 3- 4 mg/kg/j dans 50 mL NaCl 0,9%

2.2.6 : PIROXICAM (Feldène®)

* 0,4 mg/kg en 1 prise/jour

2.2.7 : CELECOXIB (Celebrex®)

2.2.8 : ROFECOXIB (Vioxx®)

T ½ = 17 h

Cés 25 mg

Dose: 0,625 mg/kg/j (??) en 1 prise

…..

sirops : Perdolan 160 mg/5 mL

Curpol 120 ou 250 mg/5 mL

Dafalgan 150 mg/5 mL

Efferalgan 150 mg/5 mL

Panadol 120 mg/5 mL

Sanicopyrine 125 mg/5 mL

gouttes Tempra 100 mg/mL

- alterner paracétamol et ibuprofen ?

• efficacité ?
• toxicité ? mais voies métaboliques différentes