ATRESIE DES VOIES BILIAIRES (Christophe Chardot)


L'atrésie des voies biliaires (AVB) est caractérisée par une obstruction des voies biliaires d'origine inconnue, survenant en période périnatale (1). L'AVB est la première cause de cholestase néonatale. L'image histologique habituelle est une inflammation des canaux biliaires intra et extra hépatiques, avec sclérose conduisant au rétrécissement ou à l'oblitération (2). Non traitée, l'AVB conduit à la cirrhose biliaire et au décès de l'enfant dans les premières années de vie. Le traitement chirurgical est séquentiel: en période néonatale, l'intervention de Kasai (3), qui est une dérivation bilio-digestive palliative entre le hile du foie et le jéjunum; ultérieurement si nécessaire, la transplantation du foie, en cas d'échec de rétablissement d'un flux biliaire vers l'intestin, et/ou de complications de la cirrhose biliaire (4,5). L'AVB est la principale indication de transplantation du foie chez l'enfant.

 

 

 

 

Epidémiologie:

L'incidence rapportée de l'AVB varie de 5 / 100000 naissances vivantes aux Pays Bas (6), 5,1 / 100000 en France (7), 6 / 100000 en Grande Bretagne (8), 6,5 / 100000 au Texas (9), 7 / 100000 à Victoria (Australie) (10), 7,4 / 100000 à Atlanta (USA) (11) et au Japon (12), 10,6 / 100000 à Hawaii (13), jusqu'à 32 / 100000 en Polynésie française (14). Les études sur la répartition temporelle et temporo-spatiale des cas n'ont pas apporté d'éléments convaincants en faveur de variations saisonnières d'incidence ou d'épidémies, qui ont été suspectées uniquement dans des études comportant des nombres limités de cas (9-11), mais n'ont pas été confirmées dans des études incluant de plus grands nombres de patients (6,7,15,16).

 

 

 

 

 

 

 

Anatomie:

Deux formes d'AVB sont distinguées (17):

     

     

  1. L'AVB syndromique, dans laquelle les lésions hépatobiliaires sont associées 
    à des malformations congénitales variées telles qu'une polysplénie, une 
    cardiopathie congénitale, des anomalies intra-abdominales (situs inversus,
    foie médian, veine porte pré-duodénale, absence de veine cave inférieure 
    rétro-hépatique, malrotation intestinale).

     

  2. L'AVB non-syndromique, dans laquelle l'anomalie biliaire est isolée.

     

 

 

Plusieurs classifications chirurgicales ont été proposées. La classification
française repose sur les caractéristiques anatomiques du reliquat biliaire 
extra-hépatique (5, 18):

Types d'atrésie bilaire

 

 

 

 

 

 

 

Figure 1 : Types anatomiques d'AVB

 

 

 

 

Type 1 (3%): Atrésie du cholédoque

Type 2 (6%): Kyste hilaire communicant avec des voies biliaires intra-hépatiques dystrophiques

Type 3 (19%): Vésicule biliaire, cystique et cholédoque perméables

Type 4 (72%): Atrésie complète de la voie biliaire extra-hépatique

 

 

  

 

Etiologie:

La cause de l'AVB est inconnue. Des taux bas de g GT dans le liquide amniotique (enzymes normalement excrétées dans la bile et passant dans le liquide amniotique par défécation foetale) ont été mis en évidence dès 18 semaines de gestation chez des foetus nés avec une AVB (19). Certains cas d'AVB pourraient être secondaires à une anomalie de la morphogénèse des canaux biliaires, et d'autres cas à une altération secondaire de canaux biliaires normalement développés.

Des études sur des embryons humains ont montré des similitudes entre les canalicules biliaires en développement au premier trimestre de gestation, et les canalicules biliaires résiduels au niveau du hile du foie chez des patients atteints d'AVB, suggérant une possible anomalie du processus de remodelage des canalicules biliaires émanant de la plaque ductale (20). La persistance de canalicules biliaires de type foetal pourrait conduire à des fuites biliaires et à une réaction inflammatoire sévère secondaire. Des études récentes se sont intéressées à la morphogénèse normale et pathologique des voies biliaires (21, 22) et aux mécanismes de la fibrose hépatique (23).

Le role éventuel d'une infection virale a été beaucoup étudié. L'association d'une AVB avec le cytomégalovirus (24,25), le virus respiratoire syncitial (26), le virus Epstein-Barr (27), et le virus des papillomes humains (28) a été rapportée, alors qu'aucune association n'a été trouvée avec les virus des hépatites A, B et C (29,30).

Le Réovirus de type 3 peut provoquer une cholangiopathie ressemblant à l'AVB chez la souris (31), et peut être associé à des AVB spontannées chez le singe rhésus (32). Chez les nouveau-nés humains, l'association de l'AVB au réovirus de type 3 a été suggérée dans plusieurs études (33-36), mais n'a pas été confirmée par d'autres (37-39). Le rotavirus de type A peut provoquer une obstruction biliaire ressemblant à l'AVB (40), et les effets délétères du virus peuvent être prévenus par l'interféron alpha (41). Chez les humains, le role possible du rotavirus de type C est controversé (42,43).

Plusieurs observations suggèrent une composante génétique dans la pathogénie de l'AVB. Des cas familiaux d'AVB ont été rapportés (44-48), bien que des couples discordants de jumeaux homozygotes aient été observés (49-51). Des variations d'incidence de l'AVB ont été rapportées à Hawaii (13) et à Atlanta (11). L'incidence du groupe HLA B12, et des haplotypes A9-B5 et A28-B35 a été trouvée plus importante chez des patients porteurs d'AVB par comparaison à un groupe témoin (52).

 

 

Diagnostic:

 

 

 

 

 

 

De la précocité du diagnostic dépendent les chances de succès de l'intervention initiale (5,18, 53-55). Tout ictère néonatal qui dure au delà de deux semaines de vie doit être exploré, et une AVB doit être éliminée rapidement (56-57).

 

 

Diagnostic anténatal: Le diagnostic anténatal de l'AVB reste exceptionnel. Les types 1 et 2, qui sont rares, peuvent être suspectés à l'échographie anténatale si une structure kystique est détectée dans le hile du foie (58-59): le bilan post-natal doit distinguer une forme kystique d'AVB, qui nécessite une intervention chirurgicale urgente, d'un kyste du cholédoque, dont le traitement peut en général être différé.

 

 

Clinique: Après la naissance, la triade clinique caractéristique associe (1,60): 1) un ictère qui persiste après deux semaines de vie. 2) des selles décolorées (gris-blanches), et des urines foncées. 3) un gros foie. L'état général du bébé est habituellement excellent, et la croissance staturo-pondérale est normale à ce stade. Les signes tardifs sont: une grosse rate (hypertension portale), une ascite, des hémorragies qui peuvent être intra-craniennes (défaut d'absorption de la vitamine K).

 

EchographieL'échographie du foie est réalisée après un jeûne strict de 12 heures (l'enfant étant perfusé): elle ne montre pas de dilatation des voies biliaires. L'AVB peut être suspectée si la vésicule biliaire est atrophique malgré le jeûne prolongé, si le hile du foie est hyperéchogène (signe du "cône fibreux"), s'il existe un kyste dans le hile du foie, si les éléments du syndrome de polysplénie sont identifiés: rates multiples, veine porte préduodénale, absence de veine cave iférieure rétro-hépatique.

 

 

Cholangiographie: Dans les cas où la vésicule semble normale à l'échographie, une cholangiographie est nécessaire pour vérifier la perméabilité des voies biliaires. Cette cholangiographie peut être réalisée par voie percutanée (sous controle échographique), endoscopique rétrograde (CPRE), ou chirurgicale.

 

 

Biopsie hépatique: Les caractéristiques principales suggérant l'AVB sont les bouchons biliaires, la prolifération ductulaire, l'oedème et/ou la fibrose portale. Comme dans toutes les autres causes de cholestase néonatale, des hépatocytes géants peuvent être observés.

 

AutresLa biochimie du sang montre une cholestase (avec élévation du cholestérol et des g GT). La scintigraphie à l'HIDA montre une absence d'excrétion du marqueur du foie vers l'intestin, mais ceci peut être également observé dans d'autres cholestases néonatales sévères. De plus, la scintigraphie peut être faussement rassurante dans les stades précoces de l'AVB.

 

Exclusion des autres causes de cholestase néonataleLes causes médicales de cholestase néonatale doivent être exclues. Les diagnostics différentiels les plus fréquents sont: le syndrome d'Alagille, les cholestases familiales fibrogènes, le déficit en a 1 antitrypsine, la mucoviscidose.

 

Dans l'expérience de l'équipe de Bicêtre, le diagnostic d'AVB peut dans la majorité des cas être fortement suspecté avec la clinique, l'échographie, et après un rapide bilan permettant d'éliminer les principales autres causes de cholestase néonatale. La cholangiographie et/ou la biopsie hépaique ne sont indiquées que lorsque le diagnostic reste incertain, notamment en cas de vésicule non atrophique à l'échographie (61).

 

 

 

 

Traitement:

Le traitement actuel de l'AVB est séquentiel: 1) En période néonatale, l'intervention de Kasai, avec l'objectif de restaurer un flux biliaire vers l'intestin. 2) La transplantation du foie secondairement, en cas d'échec de rétablissement de la holérèse et/ou de complications de la cirrhose biliaire.

 

L'opération de Kasai: hépatoporto-entérostomie:

 

Après une incision transversale sus-ombilicale, le diagnostic d'AVB est confirmé par inspection du foie et des voies biliaires extra-hépatiques: dans la plupart des cas (type 4: atrésie extra-hépatique complète), le diagnostic est évident avec un foie cholestatique (vert) +/- fibreux voire cirrhotique, et une vésicule réduite à l'état d'un cordon fibreux; si la vésicule est perméable, la couleur de son contenu (bile colorée ou sécrétions épithéliales incolores) est relevée, et une cholangiographie est réalisée. Les éléments du syndrome de polysplénie sont recherchés, ainsi que d'autres anomalies intra-abdominales (diverticule de meckel notamment). La pression portale est mesurée par la veine ombilicale.

Après section du ligament falciforme et du ligament triangulaire gauche, le foie est extériorisé à travers incision abdominale. L'arbre biliaire extra-hépatique est excisé, ainsi que le cône fibreux situé au dessus de la bifurcation portale. Une anse jéjunale en Y de 45 cm de longueur est préparée puis passée à travers le mésocolon jusqu'au hile du foie. L'anastomose est réalisée par ventousage de l'extrémité de l'anse en Y, ouverte sur son bord antimésentérique, sur le pourtour de la tranche de section du reliquat biliaire sectionné au niveau de la plaque hilaire. Une biopsie hépatique est réalisée.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Atrésie Biliaire: Vue opératoire

 

Figure 2: Vue opératoire d'une AVB forme complète (type 4) (62)

 

 

 

 

 

Atrésie biliaire: Portoentérostomie

 

Figure 3 : Hépatoporto-entérostomie (Opération de Kasai) (62)

 

 

 

 

Plusieurs variantes techniques sont possibles, en fonction de l'anatomie du reliquat biliaire extra-hépatique:

 

 

     

  • AVB type 1: cholecysto-entérostomie, or hepatico-entérostomie.

     

     

  • AVB type 2: kysto-entérostomie. Cette opération ne peut être réalisée qu'après avoir vérifié par cholangiographie que le kyste hilaire communique avec les voies biliaires intrahépatiques dystrophiques.

     

     

  • AVB type 3: hépatoporto-cholécystostomie. La vésicule, le cystique et le cholédoque, tous perméables (cholangiographie) sont conservés. La vésicule est libérée de son lit, en préservant son pédicule vasculaire. L'anastomose est réalisée entre le pourtour de la plaque hilaire et le fond vésiculaire mobilisé au niveau du hile du foie. Comme cette intervention ne met pas en contact direct l'intestin avec les voies biliaires, elle est supposée réduire le risque de cholangites post-opératoires (55). Ses complications spécifiques sont la fuite biliaire anastomotique avec biliopéritoine post-opératoire, la torsion et l'obstruction du cystique et du cholédoque (63-65).

     

 

 

Atrésie biliaire: Hépatoportocholecystostomie

 

Figure 4: Hépatoporto-cholécystostomie (62)

 

 

 

 

 

Evolution post-opératoire:

 

 

En post-opératoire, différents traitements ont été proposés soit pour augmenter la cholérèse, soit pour réduire les phénomènes inflammatoires au niveau de la plaque hilaire, qui pourraient conduire à un tissu de granulation et à une fibrose obstruant les canalicules biliaires encore perméables. Bien que préconisés par certains chirurgiens (66-68), les corticostéroïdes restent controversés car leur intérêt sur l'évolution à long terme n'a pas été démontré, et ils pourraient augmenter le risque de cholangites sévères post-opératoires.

 

 

Evolution après succès de l'opération de Kasai:

 

 

Lorsque l'intervention de Kasai permet de rétablir un flux biliaire vers l'intestin, les selles se recolorent (jaunes ou vertes), et l'ictère régresse progressivement. Ceci peut durer plusieurs semaines, voire plusieurs mois. L'évolution de la cirrhose biliaire est stoppée ou notablement ralentie, et des survies avec le foie natif ont été rapportées jusqu'à des âges de 20 (69) ou 30 ans (70). Cependant, plusieurs complications peuvent survenir:

 

 

Cholangites: Le contact direct entre l'intestin et les voies biliaires intrahépatiques dystrophiques, sièges d'une stase biliaire, peut être à l'origine de cholangites ascendantes, en particulier dans les premières semaines ou mois suivant l'intervention de Kasai, dans 30 à 60% des cas (71,72). Cette infection peut être sévère, voire fulminante. Elle est révélée par des signes de sepsis (fièvre, hypothermie, mauvaise hémodynamique), une réaggravation de l'ictère (et de la cholestase biologique), des selles décolorées, des douleurs à la palpation du foie. Le diagnostic peut être confirmé par des hémoculture et/ou une culture de biosie hépatique (71). Le traitement nécessite des antibiotiques IV, et des mesures de réanimation non spécifiques. En cas de cholangites récidivantes et/ou tardives, un reflux dans une anse en Y trop courte, une occlusion de l'anse en Y, et des cavités biliaires intrahépatiques infectées doivent être recherchés. Des cholangites récidivantes sans cause "chirurgicale" peuvent nécessiter une antibioprophylaxie continue.

 Hypertension portale: L'hypertension portale survient chez au moins deux tiers des enfants après portoentérostomie (73,74), même après régression complète de la cholestase. Les localisations les plus fréquentes des varices sont: l'oesophage, l'estomac, l'anse en Y, le rectum. En cas d'échec de rétablissement du flux biliaire, l'hypertension portale est traitée par la transplantation du foie, mais peut nécessiter une sclérothérapie ou des ligatures de varices dans l'attente de la greffe. En cas de régression complète de l'ictère après l'intervention de Kasai, les traitements conservateurs sont indiqués: le plus souvent sclérothérapie ou ligature de varices (75,76). La dérivation porto-sushépatique trans-hépatrique percutanée (TIPS) est rarement utilisable dans cette indication, en raison du jeune âge de ces patients, de l'hypoplasie habituelle de la veine porte chez les enfants atteints d'AVB, de l'existense fréquente de cavités biliaires intra-hépatiques, et du risque de prolifération intimale et d'obstruction secondaire de la dérivation (77). Les dérivation porto-systémiques chirurgicales gardent de rares indications, lorsque l'hypertension portale est isolée, avec des fonctions de synthèse du foie normales, et une maladie hépatique non évolutive, et que les varices ne sont pas accessibles à un traitement endoscopique (78). Exceptionnellement, l'hypersplénisme peut être traité par embolisation artérielle de la rate (79).

Le syndrome hépato-pulmonaire et l'hypertension artérielle pulmonaireComme chez les patients porteurs de shunts porto-systémiques spontannés (cirrhoses ou hypertensions portales pré-hépatiques) ou acquis (dérivation porto-systémique chirurgicale), des shunts artério-veineux pulmonaires ou une hypertension artérielle pulmonaire peuvent survenir chez des patients porteurs de cirrhose biliaire secondaire à une AVB, même en cas de régression complète de l'ictère. Ces complications pulmonaires seraient dues à l'absence de détoxification par le foie de substances vaso-actives d'origine intestinale, arrivant directement dans la vascularisation pulmonaire du fait des dérivations porto-systémiques. Les shunts artérioveineux pulmonaires sont responsables d'hypoxie, cyanose, dyspnée, hippocratisme digital, alors que l'hypertension artérielle pulmonaire provoque des malaises voire une mort subite. Le diagnostic est confirmé par scintigraphie pulmonaire de perfusion, et par échographie cardiaque, respectivement. La transplantation hépatique permet la régression des shunts pulmonaires (80), et de l'hypertension artérielle pulmonaire à son stade précoce (non fixé) (81).

Cavités biliaires intra-hépatiques: Des cavités biliaires intrahépatiques volumineuses peuvent se développer plusieurs mois ou années après l'intervention de Kasai, même en cas de régression complète de l'ictère. Ces cavités peuvent s'infecter et/ou comprimer la veine porte, et nécessiter un drainage externe. Une kysto-entérostomie (82) ou une transplantation peuvent ensuite être nécessaires.

Néoplasies: Des hépatocarcinomes, hépatoblastomes (83) et des cholangiocarcinomes (84) ont été observés dans le foie cirrhotique de patients atteints d'AVB, dans l'enfance ou à l'âge adulte. Le dépistage d'une tumeur hépatique doit être systématique dans le suivi des enfants après intervention de Kasai.

 

 

 

 

 

Evolution après échec de l'intervention de Kasai:

 

 

 

 

 

 

En cas d'échec de rétablissement du flux biliaire vers l'intestin, la cirrhose biliaire continue d'évoluer et une transplantation hépatique est nécessaire. L'AVB représente plus de la moitié des indications de greffe du foie chez l'enfant. En cas d'échec immédiat de l'intervention de Kasai, la transplantation est réalisée habituellement dans la deuxième année de vie, mais peut être nécessaire parfois plus tôt (dès 6 mois de vie) en cas de cirrhose rapidement évolutive. En cas de succès initial de l'intervention de Kasai, la transplantation peut être nécessaire plus tard dans l'enfance ou à l'âge adulte, soit en raison de la récidive de l'ictère (échec secondaire de l'intervention de Kasai), soit en raison de complications de la cirrhose malgré la régression de l'ictère.

Le greffon peut provenir d'un donneur d'organes décédé: rarement un foie entier, provenant d'un donneur enfant de taille proche du receveur; plus souvent un lobe gauche (segments 2+3) ou un foie gauche (segments 2+3+4) obtenus après réduction ou partage d'un foie de donneur adulte. Le greffon peut aussi être prélevé chez l'un des parents de l'enfant.

La survie des patients 5 et 10 ans après transplantation du foie pour AVB dépasse actuellement 80% (85-87). Dans la plupart des cas, la qualité de vie de ces enfants est proche de la normale, aussi bien pour la croissance staturo-pondérale, que pour leur développement physique, intellectuel, et leur fécondité ultérieure (88-90).

 

 

 

 

Devenir global des patients atteints d'AVB:

Dans une première étude nationale incluant tous les enfants atteints d'AVB vivant en France et nés entre 1986 et 96 (5), la survie avec le foie natif (= sans transplantation) était de 32% et 27% à 5 et 10 ans, respectivement. La survie globale des patients était de 71% à 5 et 10 ans. Les facteurs pronostiques indépendants au diagnostic étaient : le type anatomique du reliquat biliaire extra-hépatique (pronostic décroissant du type 1 au type 4), l'existence d'une polysplénie, la précocité de réalisation de l'intervention de Kasai, et l'expérience du centre en charge du traitement. Avec les progrès réalisés depuis cette première enquête, une survie de 90% des patients semble actuellement un objectif réaliste (91).

 

 

 

 

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