Les acquis

Savoir reconnaître une cholestase et différencier les causes d'ictère. Savoir distinguer un ictrèe cholestatique

 

 

Définition

Métabolisme de la bilirubine

Ictère hémolytique

Ictère physiologique

Ictère au lait maternel

Crigler Najjar 

 

A: Cholestases Néonatales

Ictère cholestatique , cholestases néonatales,

atrésie des voies biliaires, autres obstructions biliaires ,

Alagille,

Infectieuses , Endocriniennes

déficit alpha-1-antitrypsine, galactosémie , fructosémie, tyrosinémie ,

Niemann Pick, Zellweger, Hémochromatose, Wolman

Cholestases familiales , PFIC&, PFIC2, MDR3

 

Ictère

 

L'ictère définit la coloration jaune des téguments et des muqueuses. Le pigment - bilirubine- est le produit de dégradation de l'hémoglobine. La bilirubine, produit de l'hémolyse des globules rouges, circule d'abord sous forme libre, non conjuguée (= indirecte). C'est au niveau de l'hépatocyte qu'à lieu l'étape de conjugaison, par action de la glucuronyltransférase. La bilirubine conjuguée est alors sécrétée au pôle biliaire de l'hépatocyte, dans les voies biliaires et le duodénum.

 

 

Ictere

Figure 1: Bilirubine et ictère

 

Il y a lieu de distinguer l'ictère hémolytique de l'ictère cholestatique: L'ictère hémolytique survient dès qu'il y a excès de destruction des globules rouges: Il y a un excès de bilirubine non conjuguée ( indirecte), qui s'accumule en amont de l'étape hépatocytaire de conjugaison (figure 1). Un ictère à bilirubine non conjuguée survient fréquemment chez le nouveau né en raison à la fois d'une hémolyse physiologique et d'une certaine immaturité de l'enzyme glucuronyltransférase (ictère physiologique du nouveau né). L'activité de l'enzyme glucuronyltransférase peut de plus être inhibée par des stéroides présents dans le lait maternel (ictère au lait maternel). Enfin , il existe des erreurs innées du métabolisme caractérisées par l'absence totale ou partielle d'activité de la glucuronyltransférase. C'est la maladie de Crigler- Najjar

 

Ictère cholestatique

 

L'ictère cholestatique est caractérisé par une rétention des composants de la bile. Le déficit se trouve au niveau des étapes de sécrétion au pôle biliaire de l'hépatocyte (cholestase intrahépatique) ou au niveau de l'excrétion par les voies biliares ( intra- ou extra-hépatiques). Outre la bilirubine conjuguée, les autres composants de la bile sont élévés dans le sang circulant: Les sels biliaires, le cholestérol, ......

Dans la suite, nous considérerons les cholestases néonatales et les cholestases acquises, apparaissant plus tardivement dans l'enfance ou l'adolescence.

 

 

 

CHOLESTASES NEONATALES

cholestase

GRANDES CAUSES DE CHOLESTASE NEONATALE

 

 

 

 

Dans l'approche diagnostique de la cholestase néonatale, il faudra être attentif à tous les aspects cliniques. Ces éléments doivent être non seulement relevés, mais surtout interprétés pour approcher le diagnostic:

 

 

SYMPTOMES SIGNIFICATION

- ictère cholestatique ou hémolytique ? cfr supra

- selles acholiques  => obstruction complète ou hépatite très sévère

- foie dur  => maladie cirrhogène précoce = atrésie biliaire ?

- splénomégalie => penser aux causes de splénomégalie

- présence de prurit  => élévation des sels biliaires sanguins? PFIC ?

- atteinte de l'état général  => atteinte infectieuse ou métabolique généralisée ?

- syndrome neurologique  => atteinte métabolique, mitochondriale ? CMV ?

- trémulations, convulsions, hypoglycémies = cause endocrinienne ? neurologique ? galactosémie?

maladie mitochondriale ?

- hématomes ou autre diathèse hémorragique déficit secondaire en vitamine K ou insuffisance hépatocellulaire ?

 

 

 

BIOLOGIE COURRANTE SIGNIFICATION

 

- bilirubine directe et indirecte souvent mixte au départ car il persiste une composante de type physiologique mixte aussi dans galactosémie & hypothyroidie

- enzymes de cytolyse caractère hépatitique, infection virale ?

- enzymes de cholestase: GGT atteinte des grosses ou petites voies biliaires, soit par obstacle, soit par prolifération secondaire dans certaines maladies métaboliques (alpha 1 antitrypsine, Niemann Pick, cholestase familiale de type MDR3,.....)

Attention: GGT normale en cas de cholestase familiale intra hépatique de type I&II (PFIC I - PFICII)

- protéinogramme , à la coagulation fonction de synthèse perturbée = hépatite sévère ou cirrhose néonatale (infections virales, tyrosinémie, hémochromatose,.. )

- complet sanguin, marqueurs d'inflammation cause infectieuse ?

- Hypoglycémies causes endocriniennes, chaîne respiratoire, galactosémie

- Hypercholestérolémie Alagille,cholangites sclérosantes, atrésies & autres obstructions, Wollman & maladie des esters du cholestérols

- Tests spécifiques selon étiologie individuelle

 

 

 

L' ATRESIE DES VOIES BILIARES ( incidence de 1/17500 naissances).

 

Définition et présentation: L'atrésie des voies biliaires est une destruction progressive des voies biliaires extra-hépatiques, progressant ensuite vers les voies biliaires intra-hépatiques. En raison de l'interruption du drainage biliaire, une cirrhose biliaire se développe. La maladie survient le plus souvent en période périnatale et les symptômes apparaissent dans les premiers jours ou premières semaines de la vie: ictère persistant, selles décolorées, foie dur, petite splénomégalie. La symptomatologie est souvent discrète au départ. La décoloration des selles n'est pas toujours présente dès le début. Si la maladie est ignorée, l'enfant se dégrade progressivement: malnutrition, retard de croissance, hypertension portale, aggravation de l'ictère. Parfois, la maladie semble déjà installée dès la période fœtale, et l'enfant présente une cirrhose néonatale. Cette forme précoce serait liée à une malformation de la plaque ductale, ca.d de la double couronne d'hépatocyte qui durant la vie embryonnaire donne naissance aux voies biliaires.

 

 

Le traitement est chirurgical: il consiste à restaurer dès que possible le drainage biliaire par montage d'une anse intestinale au niveau du hile hépatique: la dissection de la plaque hilaire est poussée jusqu'aux petits canaux biliaires perméables. Si des canaux de diamètre suffisants sont retrouvés (100µm), il est alors possible de restaurer un flux biliaire. En cas d'échec de drainage biliaire, l'évolution se fait rapidement (dans la première année) vers la cirrhose, l'hypertension portale et leurs complications. Il y a alors indication de transplantation hépatique.

Les chances de succès sont d'autant plus grandes que l'intervention est faite précocement dans la vie, et en tout cas avant l'âge de trois mois. Même en cas de drainage biliaire, il se développe souvent une cirrhose à moyen ou long terme, si bien que la vaste majorité de ces enfants doit subir une greffe de foie. Un diagnostic précoce reste capital au pronostic.

 

Le diagnostic d'atrésie reste éminemment clinique : enfant en bon état général, légèrement à modérément ictérique (photo) l'ictère peut même être en régression, en raison d'une composante d'ictère physiologique au départ. Tout pédiatre devrait s'enquérir de la couleur des selles, et des urines , et l'objectiver personnellement au départ d'un enfant de maternité.

 

Atrésie biliaire: excellent état général initial, raison du retard diagnostic

 

 

 

Historique : Ce diagnostic avait au début du siècle un pronostic redoutable, tandis que les chirurgiens débutaient les premières explorations: seules quelques rares patients présentaient une forme corrigible, et la survie restait exceptionnelle. C'est en 1968 que Morio Kasaï publiait sa première série de porto entérostomies, apportant ainsi une survie au long cours chez 30% des enfants opérés. De plus, de nombreux enfants qui présentaient un succès partiel ont ainsi pu vivre jusqu'à l'avènement de la transplantation au début des années 80: Grâce à la combinaison de la porto entérostomie et de la transplantation, le pronostic d'un nouveau né atteint d'atrésie biliaire atteint maintenant 70 à 80% au long cours.

 

 

Outre l'atrésie biliaire, toute autre obstruction biliaire peut se présenter de cette façon: l'échographie identifiera alors au contraire la présence de dilatations biliaires, de lithiases, de boue, de kyste du cholédoque, ou de collection (biliome) liées à une perforation spontanée des voies biliaires.

Kyste du cholédoque avec canal commun bilio-pancréatique.cfr cas clinique

 

Les selles acholiques peuvent aussi se voir chez les patients souffrant de syndrome d'Alagille (photo) .

 

 

 

syndrome d'Alagille: grand front bombant, nez ensellé, menton pointu, visage triangulaire

Pour plus d'illustrations voir aussi atlas

 

 

 

Les voies biliaires sont extrêmement ténues, avec paucité de canaux biliaires intra-hépatiques (moins de 50% des espaces porte en sont pourvus). Ce diagnostic ne doit pas être méconnu afin d'éviter des laparotomies inutiles, soit même des porto entérostomies injustifiées.

Le diagnostic est suspecté cliniquement en présence des éléments suivants:

- Faciès évocateur (photo)

- Souffle systolique axillaire sur sténose pulmonaire périphérique. L'échographie peut mesurer un gradient de pression pulmonaire entre artère principale et ses branches .

- Embryotoxon, et parfois pseudo œdème de papille

- Anomalies vertébrales: vertèbres "papillons" liées à une non fusion des arcs antérieurs.

- Prurit parfois sévère, xanthomes sur hypercholestérolémie.

- Paucité ductulaire histologique (moins de 50% des espaces porte pourvus de canaux biliaires) et l'absence de prolifération de cholangioles.

- Autres éléments du syndrome: retard pubertaire, hypogonadisme, hypercholestérolémie sévère avec xanthomes, voix aigüe, retard mental, anomalies vasculaires (Moya-Moya), insuffisance pancréatique.

 

L'évolution clinique est variable: la cholestase peut être légère, modérée ou sévère. Le prurit peut être très invalidant . Le retard de croissance et la malnutrition atteignent des degrés divers, et peuvent répondre à l'hyperalimentation. . Une atteinte rénale est possible: petit reins dysplasiques, mésangiolipidose, acidose tubulaire.

 

Le locus de la mutation responsable est situé sur le chromosome 20, au niveau du gène JAG1 (homologue humain du gène jagged 1 chez le rat). Ce gêne code pour un ligand de la protéine Notch 1, déterminant la différentiation cellulaire.

 

Un déficit en alpha-1- antitrypsine peut rarement donner le change pour une atrésie biliaire: les selles peuvent être acholiques, le foie dur, une petite splénomégalie présente. Biologiquement, les GGT sont parfois très élevées. Dans la plupart des cas cependant, l'ictère est transitoire.

La maladie est liée à la présence d'une alpha 1 antitrypsine anormale, identifiable par une plus lente migration éléctrophorétique: la protéine anormale, de phénotype ZZ , (au lieu de MM), s'accumule dans les hépatocytes.

Le taux d'alpha 1 globuline est bas, et plus spécifiquement celui d'alpha 1 antitrypsine. La confirmation du phénotype ZZ est indispensable. Dans ce cas, la biopsie devient superflue au diagnostic.

Seuls 10% des enfants porteurs du phénotype ZZ présentent une cholestase néonatale. Un quart d'entre eux évoluent rapidement de façon défavorable, et 1/4 développent une cirrhose nécessitant une transplantation pendant l'enfance ou l'adolescence. Les autres présentent une cirrhose compensée, dont l'évolution peut être accélérée par la prise d'alcool ou d’une affection virale surajoutée.

 

 

 

Lorsque la splénomégalie est très rapidement significative, la question d'une infiltration devra se poser. La maladie de Niemann Pick peut par ailleurs mimer l'atrésie biliaire. Les syndromes de lymphohistiocytoses s'accompagnent en général d'une atteinte marquée de l'état général et de température.

 

Syndromes infectieux:

Assez classiquement, les infections transplacentaires -Toxoplasmose-Rubéole-CMV-Herpes-Syphilis seront écartées chez tout enfant cholestatique. Elles seront exceptionnellement retrouvées en l'absence d'autres signes cliniques infectieux évocateurs. Elles peuvent être associées à une splénomégalie, et s'accompagnent souvent d'atteinte de l'état général, et d'atteintes extra-hépatiques qui aiguillent rapidement le clinicien.

La maladie à CMV s'accompagne surtout d'une hépatite, l'ictère étant en général modéré, voir absent. Il s'agit souvent d'une maladie généralisée, avec atteinte neurologique, pulmonaire associée.

 

Parmi les causes infectieuses, il ne faut pas omettre la très classique infection urinaire à Escherchia Coli comme réelle cause de cholestase.

 

Syndromes endocriniens:

 

A nouveau, le diagnostic sera rapidement évoqué par certaines caractéristiques. L'hypothyroïdie frustre peut cependant passer inaperçu, mais fait l'objet d'un dépistage néonatal dans notre pays. A noter qu'en cas d'hypothyroïdie, l'ictère est souvent mixte, à bilirubine conjuguée et non conjuguée.

En présence d'hypoglycémies, de retard de croissance, un hypopituitarisme sera recherché: post hypophyse ectopique, hypocorticisme, ou encore syndrome de Di Morsier avec absence de septum pellucidum (ultrason ligne médiane) et atrophie optique (fond d'oeil) .

 

Maladies métaboliques:

 

Certaines ont été évoquées plus haut, car elles mimaient l'atrésie biliaire. Il faut a nouveau mettre en garde le clinicien contre des analyses métaboliques aspécifiques, et des tentatives d'interprétation de métabolites aspécifiques retrouvés dans un screening tout azimut, avec comme seul commentaire "contrôle souhaité". A nouveau, le clinicien doit spécifier le métabolite recherché en fonction d'une maladie précise qu'il suspecte, et non procéder en sens inverse. La présence de tel ou tel dérivé aspécifique "à contrôler" n'a aucune valeur autre qu'un dysfonctionnement ou une immaturité hépatique, voire un diète spéciale (exemple des acides dicarboxiliques sous diète enrichie en triglycérides à chaîne moyenne, de l'acide succinique, des dérivés parahydroxyphénylactiques....). Des pertes de temps délétères sont liées à la sur investigations de tels résultats.

 

Galactosémie: Syndrome septique, ictère mixte, et insuffisance hépatique suivant immédiatement la prise de lactose. Le syndrome survient donc dès la mise au sein ou la prise de lait, hormis les laits sans lactose (lactose = glucose +galactose). Le diagnostic est posé par dosage de l'activité Uridyl Di Phosphate Galactosyl Transférase. Dépistage néonatal dans notre pays par dosage du galactose sanguin. Des faux positifs du dépistage se voient en cas de court circuit porto-systémique (fistule congénitale porto-cave). Le patient doit suivre à vie un régime sans galactose. En cas de mauvaise compliance, risque de cataracte. L'infertilité féminine est fréquente.

 

Fructosémie: Suit la prise de fructose (saccharose, sirop médicamenteux, sucre, grenadine). Vomissements, refus des aliments sucrés, hypoglycémies, hypophosphorémies, insuffisance hépatiques en cas d'ingestion plus importantes, prolongées, intraveineuses (Multion ®!!!). Ces patients présentent une aversion spontanée pour le fructose et le sucre. Ils peuvent donc s'auto-limiter et la maladie passe alors inaperçu: le danger peut être grand si par malheur ils reçoivent une perfusion de Multion ® ou autre (sorbitol, sucre interverti) : dans ce cas, une hépatite fulminante fatale peut survenir. Beaucoup de médecins ignorent que cette solution contient du fructose: "sucre interverti" signifie le produit de l'hydrolyse du saccharose, donc glucose + fructose. Le maintien de telles solutions intraveineuses sur le marché est contraire à toute logique. Elles ont été retirées dans plusieurs pays, mais malheureusement pas en Belgique.

 

Déficit en alpha-1-antitrypsine: voir supra

 

Tyrosinémie: Maladie liée à un déficit du métabolisme de la tyrosine. L'enzyme déficient est la fumaryl acéto-acétase. Il en résulte l'accumulation de métabolites intermédiaires: la succinyl-acétone, et le maléyl-acétoacétate: ces métabolites sont hépatotoxiques, cirrhogènes et oncogènes. Les patients peuvent présenter rarement une insuffisance hépatique néonatale et/ou une cirrhose précoce. Plus souvent hématomes sur coagulopathie et hépatosplénomégalies vers le 3ème mois ou autres signes d'insuffisance hépatique. L'ictère est parfois discret à nul. L'évolution est rapide vers l'insuffisance hépatique avec rachitisme sévère, la cirrhose micronodulaire et le cancer du foie, particulièrement fréquent (1/3 des patients avant 4 ans). Le taux d'alpha-foetoprotéine est constamment élevé, témoin de la dysplasie cellulaire.

 

Le diagnostic spécifique est posé par la recherche de succinyl acétone urinaire et le dosage de l'activité fumaryl-acéto-acétase sur fibroblastes ou lymphocytes . Auparavant le régime sans tyrosine était la seule possibilité de traitement, ralentissant l'évolution, mais tous les patients devaient néanmoins être transplantés dans les premières années de vie. La maladie est actuellement maîtrisée par usage de NTBC: ce médicament bloque le métabolisme en amont de l'étape enzymatique déficiente: il n'y a donc plus de formation de métabolites toxiques. Cependant, la tyrosine continue de s'accumuler, et le patient doit suivre un régime pauvre en tyrosine. Si les taux de tyrosine sont trop élevés, le patient peut présenter des signes de kératite avec photophobie . Des cas d'hépatocarcinome peuvent encore survenir malgré le traitement, motivant une surveillance étroite (échographie et taux d'alpha-foetoprotéine).

 

Niemann Pick de type C: évoqué supra. Maladie de surcharge. Splénomégalie, hépatomégalie, ictère, cirrhose progressive. Cellules de surcharges décelées dans le foie (cellules spumeuses), la moelle osseuse, ou le sang périphérique (sea blue histiocytes); diagnostic par démonstration de l'accumulation tissulaire de sphingomyéline. Ces patients présentent une dégradation neurologique, parfois dès les premières années, ou plus tard vers 5-6ans: la paralysie oculomotrice est parfois le premier signe. Un infiltrat pulmonaire, de type pneumonie interstitielle, peut survenir, avec parfois dé saturation du sang en O2.

 

Maladie de Wolman: Il s'agit d'une affection grave liée à un déficit en lipase acide lysosomiale, avec accumulation d'esters de cholestérol. On note un retard de croissance, un ictère avec cirrhose progressive, une anémie, des calcifications surrénaliennes pathognomoniques, une volumineuse splénomégalie. La présence de cellules de surcharge peut donner le change avec la maladie de Niemann-Pick. Les lymphocytes vacuolisés se retrouvent dans le sang et des histiocytes en surcharge lipidique dans la moelle. Le diagnostic se fait pas dosage sanguin de la lipase acide.

La forme plus tardive, appelée maladie des esters du cholestérol, est liée au même déficit biochimique, mais son évolution est moins grave.

 

Zellweger: A nouveau, le contexte clinique doit être présent: hypotonie majeure, large front, fontanelles ouvertes, ictère prononcé sans splénomégalie, selles acholiques occasionnelles. Des tests spécifiques permettent le diagnostic. acide pipecolique, acides gras à très longue chaîne, acide trihydroxycoprostanoïque. D'autres adrénoleucodystrohies peuevnt donner une atteinte hépatique, toutefois moins sévère, comme par exemple la maladie de Refsum.

 

Hémochromatose néonatale: grande insuffisance hépatique dès la naissance. INR très prolongé. Surcharge en fer généralisée, dont l'origine est indéterminée. Grande urgence, la seule chance de succès étant la transplantation avant la diathèse hémorragique fatale. Ne pas se laisser rassurer par l'absence d'encéphalopathie clinique ou EEG, ces signes étant exceptionnels chez un nourrisson et n'apparaissant qu'en phase terminale.

 

Chaîne respiratoire mitochondriale:

 

Les maladies mitochondriales peuvent atteindre un ou plusieurs organes, sans relation apparente: p.ex. le SNC & le muscle, le SNC & le foie, ...Elles sont liées à une dysfonction de la chaîne de transport d'électrons, et donc de l'oxydation finale des substrats. La surcharge en métabolites non oxydés se manifestera surtout après le repas: acidose lactique post-prandiale, élévation des corps cétoniques, élévation de l'alanine, parfois hypoglycémies. Sur le plan hépatique, évolution par poussées fluctuantes d'insuffisance hépatique, cirrhose, cancer du foie.

Diagnostic par test dynamiques (charge en glucose, en alanine) et dosages enzymatiques sur biopsie.

 

PFIC: Progressive Intrahepatic Familial Cholestasis (BYLER):

 

(voir aussi "state of the art" sur les cholestases familiales ) . Illustrations dans l'Atlas

Domaine de connaissances en plein développement. Affections antérieurement regroupées sous le terme de maladie de Byler. Ces affections se manifestent rarement en période néonatale, mais souvent après plusieurs mois de vie.

On distingue principalement trois formes :

 

A: Prurit, GGT basses: PFIC 1 ou 2, selon localisation de mutations sur le chromosome 18 ou 2. PFIC 1 est classiquement l'affection retrouvée chez les descendants de Jacob Byler (communauté Amish, EU). Le défaut porte sur une ATPase membranaire dont le rôle est mal déterminé.

 

Dans le PFIC 2, le déficit est identifié et porte sur l'excrétion de l'acide chénodésoxycholique, lequel se retrouve dans le sang et les urines à concentration élevées. La bile est pauvre en sels biliares. Le déficit est lié à une mutation affectant la protéine transporteur, "Bile Salt Export Pump" la rendant déficiente ou absente. La maladie débute dans les premiers mois de vie. Le prurit est un symptôme majeur, parfois le seul. Ensuite, apparition d'ictère, cirrhose progressive, insuffisance hépatique.

 

B: Prurit, GGT hautes. Le déficit porte sur l'excrétion biliaire de phospholipides: la bile est détergente et abîme les petites voies biliaires. Les patients développent une cirrhose dans les premières années de vie, avec prurit modéré à sévère. Dans ce phénotype, une cholangiographie est souhaitable afin d'exclure une cholangite sclérosante néonatale. Le défect génétique est lié à la non expression du gène MDR3. Modèle murin existant.

 

C: Pas de prurit, GGT basses: pensez à un déficit primaire de synthèse des sels biliaires: déficit en oxosteroid reductase ou B hydroxysteroid dehydrogenase. Dans ces cas, absence de sels biliaires primaires, ni dans la bile, ni dans le sang, ni dans les urines. Diagnostic par détection de métabolites intermédiaires par FAB-MS.