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LA MALADIE COELIAQUE

Catherine Wanty

Cliniques Universitaires St Luc et Université Catholique de Louvain, Département de Pédiatrie, Service de Gastroentérologie et Hépatologie Pédiatrique, Bruxelles, Belgique

catherine.wanty@uclouvain.be

Avenue Hippocrate 10, 1200 Bruxelles, Belgique

Tel : 003227641387

Fax : 003227648909

 

 

La maladie coeliaque est une entéropathie auto-immune  survenant chez des sujets génétiquement prédisposés. Elle est déclenchée par la consommation de gluten qui induit une inflammation intestinale chronique et une malabsorption.

 

Epidémiologie

 

De récentes études épidémiologiques  ont mis en évidence une incidence accrue de la maladie coeliaque ces 20 dernières années, tout comme d’autres maladies auto-immunitaires,  tel le diabète de type I. (1)

Actuellement, on estime la prévalence de la maladie en Europe de 1/300 à 1/100. Elle varie d’un pays à l’autre et est ainsi plus importante dans les pays du bassin méditéranéen et dans les pays scandinaves.

Il n’y a pas d’explication claire à cette prévalence accrue constatée actuellement . Des modifications du génome humain ne peuvent survenir si rapidement. Des facteurs environnementaux  sont  donc certainement responsables, sans qu’ils ne soient clairement identifiés. Certains  incriminent des facteurs sanitaires comme cette étude finlandaise  récente qui relève une incidence accrue de coeliaquie dans leurs contrées par rapport à une région russe voisine moins favorisée et où l’hygiène est moins respectée. (2) D’autres incriminent  l’intervention de facteurs alimentaires sans qu'ils ne soient clairement identifiés.

 

Pathogenèse 

Qu’est-ce que le gluten?

Le gluten  est  une fraction des protéines  contenues principalement dans le blé (wheat),  le seigle (rye) et l’orge (barley).  Il est constitué essentiellement de 2  protéines : la gliadine et la gluténine. Celles-ci, mélangées à de l’eau, donnent à la farine sa structure élastique.

Une séquence  spécifique de 33 acides aminés présente dans la gliadine a été  récemment identifiée comme la partie la plus immunogène. (3,4) Ce peptide resistant à l’acidité gastrique, aux protéases du pancréas et des membranes de la bordure en brosse peut traverser  l’épithelium digestif  et entraîner dans la lamina propria une activation de lymphocytes T et  uneproduction de cytokines, notamment l'interleukine 15 .

Les transglutaminases  sont  responsables de la désamination des peptides de la gliadine  et jouent un rôle clé dans la présentation de l’antigène ainsi que de l’activation lymphocytaire qui en découle. (5) On a démontré une surexpression duodénale et une activité accrue des transglutaminases chez les patients coeliaques. Les anticorps  développés dans la maladie coeliaque ne bloquent donc pas l’activité de la transglutaminase mais au contraire la stimule, ce qui sans doute, augmente la perméabilité épithéliale et vasculaire (6). Plusieurs mécanismes  de transport transcellulaire et paracellulaire pouvant expliquer cette perméabilité accrue ont été récemment identifiés. (6,7)

Il est établi que la  majorité des patients coeliaques sont porteurs de l’HLA DQ2 et dans une moindre proportion de l’HLA DQ8. Toutefois, d’autres gènes non liés à l’HLA  ainsi que des facteurs environnementaux sont certainement en cause également puisqu’on considère que 20 à 30 % de la population générale est porteuse de l'HLA DQ2, dont seulement 1% deviendra coeliaque. Tout récemment, Romanos et ses collaborateurs ont mis en évidence un groupe d’allèles non HLA à risque. (8,9) Ainsi, les individus hétérozygotes pour le génotype HLADQ2  et porteurs de ce groupe d’allèles non HLA ont le même risque de développer la maladie que les individus HLADQ2 homozygotes.

En outre, une large étude génétique menée en 2008 a mis en évidence 7 régions chromosomiques partagées à la fois par la maladie coeliaque et le diabète de type I. (10) Cette découverte conforte le lien épidémiologique évident entre ces 2 maladies et le rôle étiologique du gluten dans l’étiopathogénie du diabète de type I est  ainsi soulevé.

 

Symptômes

La coeliaquie peut se manifester sous différentes formes:

La forme classique de la maladie débute entre 6 et 24 mois,  quelques mois après introduction du gluten dans l’alimentation. Typiquement, les jeunes enfants présenteront une diarrhée chronique, une anorexie, un ballonement abdominal, une stagnation pondérale ou une perte de poids. On retrouvera souvent également une irritabilité .

C’est la forme la plus connue mais la maladie peut survenir à tout âge.

Dans la coeliaquie tardive, les symptômes digestifs sont souvent plus frustres: diarrhée ou constipation, douleurs abdominales chroniques, ballonnement abdominal, …

Certains patients n’ont pas de symptômes digestifs et développent une coeliaquie atypique: dermatite herpétiforme, hypoplasie de l’émail dentaire , ostéopénie- ostéoporose, petite taille, retard pubertaire, carence martiale, perturbation  des transaminases, arthrite, épilepsie avec calcifications occipitales ( syndrome de Gobbi).

Enfin, on parlera de coeliaquie silencieuse quand la maladie est découverte fortuitement chez un patient asymptomatique et de coeliaquie latente quand un patient est  porteur de sérologies positives mais chez qui l’histologie est normale.

 

Maladies associées

On retrouve une incidence accrue de maladie coeliaque dans d’autres pathologies auto-imunes et certains syndromes. Chez ces patients, un screening systématique, même en l’absence de symptômes, est recommandé. On préconise un suivi des sérologies dès l’âge de 3 ans  si le gluten est introduit dans l’alimentation depuis plus d’un an.

 

Diabète type I (8%)

Thyroidite auto-immune

Syndrome de Down (5-12%)

Syndrome de Turner (4-8%)

Syndrome de Williams (8%)

Déficit en IgA (1,7-7,7%)

Famille 1er degré (10%)

 

Diagnostic 

L' ESPGHAN  a publié récemment de nouvelles recommandations quant à la pose du diagnostic de maladie coeliaque. (11)

Classiquement, on effectue des tests sérologiques qui, en cas de positivité, devront être confirmés par des biopsies intestinales.

 

Tests sérologiques

L’interprétation des études  analysant l’efficacité des différents tests sérologiques est difficile. (inhomogénicité  des populations,  évolution des techniques dans le temps, classification histologiques différentes,…). Il y a également peu d’études chez l’enfant de moins de 5 ans.

 

                                                                                                Sensibilité                  Spécificité

IgG anti- gliadine                                                                 52-100%                        50%

IgA  anti-gliadine                                                                 52-100%                     92-97%

IgA  anti-endomysium                                                         88-100%                     91-100%

IgA  anti- transglutaminase ( porc)                                   89-94%                       74-98%

IgA  anti-transglutaminase ( prot. hum. recom)              96-100%                    84-100%    

IgG  anti- transglutaminase                                               84-97%                       91-93%        (12)

 

Les IgG anti- gliadine sont peu spécifiques et peuvent être faussement positives dans toutes sortes de circonstances ( gastro-entérite, gastrite, maladie inflammatoire du tube digestif, allergie aux protéines du lait de vache,…)

Les anticorps anti-endomysium  sont mis en évidence par immunofluorescence. Ils sont beaucoup plus spécifiques mais la technique est  longue, coûteuse et l’interprétation délicate et donc opérateur-dépendante.  

Depuis 1999, il est possible de doser les IgA anti transglutaminase par RIA. La valeur prédictive positive  pour identifier une maladie coeliaque histologique  est quasi comparable à celle des IgA  anti-endomysium (chez un sujet symptomatique, elle approche de 100).  Effectué initialement  avec des protéines  de porc, ce test est encore plus sensible et spécifique depuis l’utilisation de protéines humaines recombinantes. Cette technique étant moins coûteuse et plus facile, elle est donc la SEULE qui est recommandée actuellement lors du screening initial.

Il faut toutefois tenir compte d'une sensibilité moindre avant l'âge de 2 ans et également d'une possible augmentation transitoire des taux dans cette tranche d'âge. (14) La réalisation de biopsies intestinales reste donc nécessaire en cas de forte suspicion clinique, même si les marqueurs sanguins sont négatifs.

En outre, les patients atteints d’autres pathologies auto-immunitaires, de troubles neurologiques ou de déficience cardiaque ou hépatique peuvent développer des taux relativement peu élevés d’IgA anti- transglutaminase  sans  corrélation avec l’apparition d’une maladie coeliaque. Ces IgA anti- transglutaminase sont en fait non spécifiques  et dirigés contre d’autres épitopes de l’enzyme qui peut être libérée en grande quantité par certains tissus lésés. Les techniques futures devraient pouvoir faire la distinction entre ces différents épitopes.

Le dosage d’anti-peptides de la gliadine désaminée (IgA et IgG), de sensibilité et spécificité relativement comparables à ceux des IgA transglutaminase, peut être utile dans certains cas compliqués ( déficit en IgA, âge inférieur à 2ans, ...). (14,15,16)

 

 

Déficit en IgA 

 2% des patients coeliaques  sont porteurs  également d’un déficit en IgA et leurs sérologies IgA transglutaminase et endomysium seront donc faussement normales. Il est donc  toujours recommandé de doser le taux d’IgA totales également. Néanmoins, chez les patients asymptomatiques, le risque de cumuler à la fois un déficit en IgA et une maladie coeliaque est estimé très faible (1/8500).

En cas de déficit en IgA et de symptômes suggestifs d’une maladie coeliaque, le dosage des IgG  anti-transglutaminase ou des IgG anti peptides de la gliadine déaminée  peut aider à la mise au point diagnostique.(16)

 

 

Biopsies intestinales

 

Pour confirmer le diagnostic de coeliaquie, de multiples biopsies intestinales doivent être prélevées dans le 2ème et 3ème duodénum puisque la maladie peut se répartir inégalement dans la muqueuse. Des prélèvements au niveau du bulbe duodénal sont également nécessaires, les lésions n’étant parfois présentes qu’à cet endroit ( 2,4% des 665 enfants coeliaques d’une étude multicentrique) (17) .

 

Les caractéristiques histologiques peuvent être classées en fonction de leur sévérité. La classification de Marsh tient compte de l’infiltration lymphocytaire intraépithéliale (plus de 30 lymphocytes par 100 entérocytes), de l’index mitotique des lymphocytes intaépithéliaux (sup à 0,2%) et des modifications structurales (élongation des cryptes, atrophie villostaires).(18) La lymphocytose intraépithéliale semble être un marqueur plus sensible et plus précoce de la maladie.

 

Marsh 1  : infiltration lymphocytaire intraépithéliale

Marsh2 :  Marsh 1 +cryptes hyperplasiques

Marsh 3 : Marsh2 +degré variable d’atrophie villositiare

Marsh 4:  atrophie villositaire totale et hypoplasie des cryptes.

L’image histologique n’est toutefois pas pathognomonique et le diagnostic  doit être corrélé à la clinique.

Dans les cas où le diagnostic est difficile (sérologies positives et histologie Marsch I,  patient à risque avec sérologie positive et histologie normale), d’autres stratégies peuvent être envisagées: détermination du groupe HLA, nouveau contrôle des biopsies,  essai d’un régime sans gluten , détection immunohistochimique des IgA  anti-transglutaminases tissulaire (19), ….

 

Nouvelles directives de l'ESPGHAN (11)

Chez une minorité de patients, la réalisation de biopsies intestinales  ne seraient plus nécessaires. Le diagnostic de maladie coeliaque est en effet hautement probable si les conditions suivantes sont remplies:

- taux d'IgA Transglutaminase à plus de 10x la norme et Ac anti-endomysium positifs

- symptômes cliniques évocateurs

- identification d'un HLA DQ2 ou DQ8

Néanmoins, ces directives sont difficiles à appliquer en Belgique car les analyses de détermination des HLA ne sont pas remboursées e les résultats des biopsies doivent toujours actuellement être présentés lors de la demande d'octroit du remboursement du régime.  De plus, la pratique de biopsies intestinales permet d'évaluer le degré d'altération de la muqueuse digestive ou de poser d'autres diagnostics.

 

 

Quand faut-il proposer un test de provocation au gluten?

Ce test consiste à réintroduire du gluten quotidiennement . Il est proposé uniquement quand le diagnostic initial est équivoque ( biopsies non réalisées ou atypiques). Des contrôles cliniques et sanguins réguliers sont nécessaires. En cas de réapparition de symptômes et/ou de sérologies positives, des nouvelles biopsies duodénales sont pratiquées afin de confirmer définitivement le diagnostic. Il est déconseillé de pratiquer ce test de réintroduction avant l'âge de 5 ans ou pendant la puberté, vu les  importants enjeux de croissance durant cette période. Le suivi doit être assuré pendant au moins 2 ans, vu la possibilité de rechute tardive et même encore au-delà.

 

Traitement

 

Le seul traitement est un régime sans gluten strict et à vie.  Ce régime est efficace, sans effet secondaire mais astreignant.

Ce régime doit être suivi à vie afin d’éviter les complications à long-terme de la maladie (mortalité multipliée par 4 si régime non suivi). (20) Par ailleurs, l’observance complète au régime est prouvée améliorer la densité osseuse chez des enfants et adolescents à la fois diabétiques et coeliaques. (21)

Froment, seigle, orge, épeautre, kamut, durum, engrain, amidonnier sont interdits.

Le maïs, le riz, le sarrazin, le millet, la farine de pomme de terre ne contiennent pas de gluten  et peuvent être consommés.

Des farines sans gluten ainsi que d’autres produits (pates, biscuits, biscottes, … ) sont disponibles sur le marché et même à présent en grande surface. Les dernières normes européennes fixent la quantité maximale de gluten à 20ppm par 100 g de matière sèche pour les produits exempts de gluten. Ces produits sont reconnaissables à leur logo représentant un épi de blé barré. Un arrêté royal publié en 2005 impose d'ailleurs l'étiquetage obligatoire des 10 principaux allergènes alimentaires dont fait partie le gluten.

Les consultations en diététique consistent essentiellement en l'apprentissage de la lecture des étiquetages. La compisition variable en gluten pour certaines denrées alimentaires impose au patient un contrôle régulier des étiquetages.

Depuis 2006 en Belgique, une intervention de 39 euros mensuel est octroyée aux patients coeliaques présentant les critères sérologiques et  histologiques classiques.

Une étude récente montre une amélioration globale de leur santé sous régime sans gluten chez 66% des enfants coeliaques suivis, sans qu’il y ait pour cela altération de leur qualité de vie. (22)

Attention, en cas d’entrave au régime, certains patients ressentent à nouveau rapidement des symptômes tandis que d’autres pas, ce qui n’aide pas à une compliance absolue au régime.

L’adolescence est une période particulièrement délicate à ce niveau. Ainsi, certaines études  révèlent une non-compliance complète au régime chez 6 à 37% des jeunes dans cette tranche d’âge. (23)

Les associations de patients aide beaucoup  à l’adhérence au régime et une meilleure compréhension de la maladie . En Belgique, cette association est très active et vivement appréciée par les patients. ( société belge de la coeliaquie: www.sbc-assbl.be)

 

Suivi 

On constate une amélioration clinique et une correction des carences très rapide en l'espace de 1 à 3 mois.

Le suivi consiste essentiellement à vérifier la compliance au régime et sa bonne compréhension.

Il existe une corrélation entre le taux d'IgA Transglutaminase et les dommages tissulaires. Dès lors, on doit s'attendre à une normalisation des taux en l'espace de 6 à 12 mois après la mise en route du régime.

Transitoirement, durant les 3 premiers mois, une intolérance au lactose secondaire est généralement observée et un régime sans lactose proposé juste durant cette période, après quoi la reconstitution d'une muqueuse digestive normale permet sa réintroduction.

On veillera à corriger certaines carences en nutriments et vitamines ( calcium, zinc, fer, folates, vitamine D,...) et l'on suivra attentivement la croissance staturo-pondérale et le développement pubertaire.

 

Perspectives d'avenir

il existe de nombreuse pistes de recherche quant à une alternative au régime sans gluten mais aucune n'est encore vraiement concrète.

céréales génétiquement modifiées?

 thérapies enzymatiques  modifiant le gluten?

 traitement immunitaire?

 

 

Quand introduire le gluten chez le nourrisson?

 

L’ESPGHAN recommande à présent d’introduire progressivement le gluten dans l’alimentation du nourrisson entre 4 et 6 mois, de préférence quand l'enfant est encore allaité. (24)

Les quantités de gluten doivent être modérées et progressives. Ces recommandations découlent de la constation du " paradoxe scandinave", c’est-à-dire la différencea priori surprenante dans les années 1980 entre une prévalence élevée de maladie coeliaque en Suède et une prévalence beaucoup plus basse au Danemark. Durant cette période, la quantité de gluten ingérée par les enfants suédois était beaucoup plus élevée que chez les enfants danois (respectivement 4.400 et 100mg à 8 mois, et 3.600 et 900mg à 12 mois).(25) La prévalence de la maladie coeliaque en Suède était alors estimée à 1% contre 0,4% quelques années plus tard, après la disparition de ces recommandations.(26)

 Des études récentes montrent un risque accru de développer une maladie coeliaque si le gluten est introduit avant l’âge de 3mois (x 5) ou après le 7ème mois (x7) chez des nourrissons prédisposés. (27)

L’allaitement maternel  semble avoir un rôle protecteur contre le développement de la maladie. (28) Plusieurs hypothèses sont émises pour expliquer cet effet protecteur:

• moindre quantité de gluten consommée en raison de la poursuite de l’allaitement

• prévention des infections gastro-intestinales qui pourraient jouer un rôle de cofacteur dans l’apparition de la maladie coeliaque

• effet immunomodulateur du lait de femme interférant entre les peptides toxiques du gluten et le système muqueux intestinal, et favorisant ainsi le développement de la tolérance vis-à-vis du gluten.

 

Bibliographie

 

  1. Lohi S et al. Increasing prevalence of coeliac disease over time. Aliment Pharmacol Ther 2007; 26:1217-1225.
  2. Kondrashova et al. Lower economic status and inferior hygienic environment may protect against celiac disease. Ann Med 2008; 40: 223-231.
  3. Torres et al. New aspects  in celiac disease. World J Gastroenterol 2007; 13(8):1156-61.
  4. Shan et al. Structural basis for gluten intolerance in celiac sprue. Science 2002;297:2275-79.

     5.  Green et al. Celiac disease. N Engl J Med 2007; 357;1731-43.

     6. Matysiak-Budnik et al. Secretory IgA médiates retrotranscytosis of intact gliadine peptides via the transferrin receptor in celiac disease. J Exp                   Med 2008 ; 205 : 143-154 .

      7 . Heyman et al. Pathways of gliadin transport in celiac disease. Ann N Y Acad Sci 2009 ; 1165 : 274-278 .

      8.  Romanos J et al . Analysis of HLA and non-HLA alleles can identify individuals at  high risk for celiac disease. Gastroenterology 2009;137:834-               40.

      9. Romanos et al. Improving coeliac disease rik predicyion by testing non-HLA variants additional to HLA variants. Gut 2013; may23.

     10. Smyth et al. Shared and distinct genetic variants  in type I diabetes and celiac disease. N Engl J Med 2008; 359: 2767-2777.

     11. Husby et al. ESPGHAN guidelines for the diagnosis of coeliac disease in children and adolescents. An evidence-based approach. JPGN 2011

     12. Lock RJ et al, Eur J Gastroenterol Hepatol. 2004; 16:467.

     13. Maglio M et al. Majority of children with type 1 diabetes produce and deposit anti-tissue transglutaminase antibodies in the small intestine.

            Diabetes 2009,58:1578-84.

     14. Mubarak et al.Immunoglobulin G antibodies against deamidated-gliadin-peptides outperform anti-endomysium and tissue transglutaminase                   antibodies in children < 2 years age. APMIS 2011;119(12)

      15. Prausse et al. Antibodies again deamidated gliadin as new and accurate biomarkers of childhood celiac disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr               2009; 49: 52-58.

      16. Villalta et al. IgG antibodies against deamidated gliadin peptides for diagnosis ofceliac disease in patients with Iga deficiency. Clin chem 2009,             18.

      17. Bonamico et al. Duodenal bulb biopsies in celiac disease: a multicenter study. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2008; 47: 618-622.

      18. Marsh. Gluten, major histocompatibility complex, and the small intestine: a  molecular and immunobiologic approach to the spectrum of gluten                sensitivity, Gastroenterology 1992. 102:330-54

      19. Tosco et al. Immunoglobulin A antitissue transglutaminase antibody deposits in the small intestinal mucosa of children with no villous atrophy.               J Pediatr Gastroenterol Nutr 2008. 47;293-298.

      20. Rubio-Tapia et al. Increased prevalence and mortality in undiagnosed celiac disease. Gastroenterology 2009; 137: 88-93.

      21. Valerio et al.  The influence of gluten free diet on quantitative ultrasound of proximal phalanxes in children and adolescents with type I diabetes              mellitus and celiac diseases. Bone 2008; 43: 322-326.

      22.van Koppen et al. long-term health and quality-of-life consequences of mass screening for childhood celiac disease: a 10-year  follom-up study.             Pediatrics 2009; 123:e 582-588.

       23. Fabiani et al. Compliance with gluten-free diet in adolescents with screenig-detected celiac disease : a 5 years follow -                          upJPediatr2000 ;136 :841-3.

      24. ESPGHAN Committee on Nutrition.Complementary feeding: a commentary of by the ESPGHAN Committee on Nutrition. J Pediatr        Gastroenterol Nutr , 2008 ; 46: 99-110.

     25.Weile B et al. Striking differences in the incidence of childhood celiac disease between Denmark and Sweden: a plausible explanation. J pediatr            Gastroenterol Nutr1995;21:64-8    

     26. Carlsson et al. Prevalence of coeliac disease before and after a national change in feeding recommendations. scand J Gastroenterol           2006;41:553-8.

      27.Norris et al. Risk of celiac disease automimmunity and timing of gluten introduction to the diet of infants at increased risk of disease. JAMA, 2005; 293: 2343-51.

      28. Akobeng et al. Effect of breast-feeding on risk of celiac disease: a systematic review and meta-analysis of observational studies. Arch Dis Child, 2006: 91: 39-43.

 

 

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Lieu et heure: Cliniques St Luc, Salle de réunion 3ème étage, de 14h à 15h

 
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26/10/2012

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