LA MALADIE COELIAQUE

Catherine WANTY, Gastroentérologie Pédiatrique, UCL St LUc. 

 

La maladie coeliaque est la seule maladie auto-immune pour laquelle l’élément déclenchant est connu.  Cette entéropathie se caractérise par une hypersensibilité au gluten et survient chez des sujets génétiquement prédisposés . La consommation de gluten entraîne chez ces patients   la production d’anticorps contre l’enzyme transglutaminase 2 (TG2) induisant une inflammation intestinale chronique et une malabsorption.

 

Epidémiologie

 

De récentes études épidémiologiques (1) ont mis en évidence une incidence accrue de la maladie coeliaque ces 20 dernières années, tout comme d’autres maladies auto-immunitaires,  tel le  diabète de typeI.

Actuellement, on estime la prévalence de la maladie en Europe de 1/300 à 1/100. Elle varie d’un pays à l’autre et est ainsi plus importante en Italie et dans les pays scandinaves.

Il n’y a pas d’explication claire à cette prévalence accrue constatée actuellement . Des modifications du génome humain ne peuvent survenir si rapidement .Des facteurs environnementaux  sont  donc certainement responsables, sans qu’ils ne soient clairement identifiés. Certains  incriminent des facteurs sanitaires comme cette étude finlandaise  récente qui relève une incidence accrue de coeliaquie dans leurs contrées par rapport à une région russe voisine moins favorisée et où l’hygiène est moins respectée (2). D’autres incriminent  l’intervention de facteurs alimentaires, comme les protéines contenues dans les formules infantiles. En effet, une étude a identifié récemment chez des patients coeliaques de moins de 2 ans   une immunoréaction de type IgA pour la caséine bovine plus faible que dans le groupe controle sain (3).

 

Pathogenèse 

 

Qu’est-ce que le gluten?

Le gluten  est  une fraction des protéines  contenues dans le blé ( wheat),  le seigle ( rye) et l’orge (barley).  Il est constitué essentiellement de 2  protéines : la gliadine et la gluténine. Celles-ci, mélangées à de l’eau, donnent à la farine sa structure élastique.

 

Une séquence  spécifique de 33 acides aminés présente dans la gliadine a été  récemment identifiée comme la partie la plus immunogène.  (4,5). Ce peptide resistant à l’acidité gastrique et aux protéases du pancréas et des membranes de la bordure en brosse peut traverser  l’épithelium digestif pour provoquer une réponse immunitaire dans la lamina propria avec activation de lymphocytes T et production de cytokines .

L’atrophie villositaire et l’hyperplasie des cryptes est  un trait  caractéristique de la maladie mais c’est surtout l’infiltration lymphocytaire intraépithéliale qui joue le rôle clé dans la pathogénie . (4,5)

 

Les transglutaminases  sont  responsables de la déamination des peptides de la gliadine  et jouent un rôle clé dans la présentation de l’antigène ainsi que de l’activation lymphocytaire qui en découle.  On a démontré une surexpression duodénale et une activité accrue des transglutaminases chez les patients coeliaques. Les anticorps  développés dans la maladie coeliaque ne bloquent donc pas l’activité de la transglutaminase mais au contraire la stimule, ce qui sans doute, augmente la perméabilité épithéliale et vasculaire (6). Plusieurs mécanismes  de transport transcellulaire et paracellulaire pouvant expliquer cette perméabilité accrue ont été récemment identifiés. ( 7, 8)

 

 Il est établi que la  majorité des patients coeliaques sont porteurs de l’HLA DQ2 et dans une moindre proportion de l’HLA DQ8. Toutefois, d’autres gènes, non liés à l’HLA   ainsi que des facteurs environnementaux sont certainement en cause également puisqu’on considère que 20 à 30 % de la population générale est porteuse de l’antigène DQ2. Tout récemment, Romanos et ses collaborateurs ont mis en évidence un groupe d’allèles non HLA à risque. (9) Ainsi, les individus hétérozygotes pour le génotype HLADQ2  et porteurs de ce groupe d’allèles non HLA ont le même risque de développer la maladie que les individus HLADQ2 homozygotes.

 En outre, une étude génétique étendue en 2008 a mis en évidence  7 régions chromosomiques partagées à la fois par la maladie coeliaque et le diabète de type I  (10). Cette découverte conforte le lien épidémiologique évident entre ces 2 maladies et le rôle étiologique du gluten dans l’étiopathogénie du diabète de type I est  ainsi soulevé.

 

Symptômes

 

 

La coeliaquie peut se manifester sous différentes formes:

La forme classique de la maladie débute entre 6 et 24 mois , après introduction du gluten dans l’alimentation.  Typiquement, les jeunes enfants présenteront une diarrhée chronique, une anorexie, un ballonement abdominal , une stagnation pondérale ou une perte de poids. On retrouvera souvent également une irritabilité .

C’est la forme la plus connue mais la maladie peut survenir à tout âge.

 

Dans la coeliaquie tardive, les symptômes digestifs sont souvent plus frustres: diarrhée ou constipation, douleurs abdominales chroniques, ballonnement abdominal, …

 

Certains patients n’ont pas de symptômes digestifs et développent une coeliaquie atypique: dermatite herpétiforme, hypoplasie de l’émail dentaire , ostéopénie- ostéoporose, petite taille, retard pubertaire, carence martiale, perturbation  des transaminases, arthrite, épilepsie avec calcifications occipitales ( syndrome de Gobbi) 

 

 On parlera de coeliaquie silencieuse quand la maladie est découverte fortuitement chez un patient asymptomatique et de coeliaquie latente quand un patient est  porteur de sérologies positives mais chez qui l’histologie est normale.

 

 

Maladies associées

On retrouve une incidence accrue de maladie coeliaque dans d’autres pathologies auto-imunes et certains syndromes. Chez ces patients, un screening systématique, même en l’absence de symptômes, est recommandé. On préconise un suivi des sérologies dès l’âge de 3 ans si le gluten est introduit dans l’alimentation depuis plus d’un an.

 

Diabète type I (8%)

Thyroidite auto-immune

Syndrome de Down (5-12%)

Syndrome de Turner (4-8%)

Syndrome de Williams (8%)

Déficit en IgA (1,7-7,7%)

Famille 1er degré ( 10%)

 

 

 

Diagnostic 

 

Les critères de diagnostic de la maladie coeliaque ont été revisités en 1990 (11).

Bien que les biopsies intestinales soient encore considérées à l’heure actuelle nécessaires pour confirmer le diagnostic de maladie coeliaque, les tests sérologiques sont classiquement pratiqués en première intention et identifieront les individus chez qui la procédure est indiquée. (12)

 

Tests sérologiques

 

L’ interprétation des études  analysant l’efficacité des différents tests sérologiques est difficile. ( inhomogénicité  des populations,  évolution des techniques dans le temps, définitions histologiques différentes,…). Il y a également peu d’études chez l’enfant de moins de 5 ans.

 

                                                                                                Sensibilité                Spécificité

IgG anti- gliadine                                                                 52-100%                 50%

IgA  anti-gliadine                                                                 52-100%                 92-97%

IgA  anti-endomysium                                                       88-100%                 91-100%

IgA  anti- transglutaminase ( porc)                                89-94%                   74-98%

IgA  anti-transglutaminase ( prot. hum. recom)       96-100%                 84-100%    

IgG  anti- transglutaminase                                             84-97%                   91-93%        (12)

 

Les IgG anti- gliadine sont peu spécifiques et peuvent être faussement positives dans toutes sortes de circonstances ( gastro-entérite, gastrite, maladie inflammatoire du tube digestif, allergie aux protéines du lait de vache,…)

Les anticorps anti-endomysium  sont mis en évidence par immunofluorescence. Ils sont beaucoup plus spécifiques mais la technique est  longue, coûteuse et l’interprétation délicate et donc opérateur-dépendante.  De plus, l’efficacité est moindre chez les enfants de moins de 2 ans.

 Depuis 1999, il est possible de doser les IgA anti transglutaminase par RIA. La valeur prédictive   positive  pour identifier une maladie coeliaque histologique  est quasi comparable à celle des IgA  anti-endomysium ( chez un sujet symptomatique, elle approche de 100) .  Effectué initialement  avec des protéines  de porc, ce test est encore plus sensible et spécifique depuis l’utilisation de protéines humaines recombinantes. Cette technique étant moins coûteuse et plus facile est donc la SEULE qui est recommandée actuellement lors du screening initial.

De plus, contrairement aux  Ac anti-endomysium, des taux élevés d’IgAtransglutaminase semblent être corrélés à la présence quasi certaine d’une atrophie villositaire.

 

Attention, toutefois, certaines études ont décrit des résultats où les IgA anti- transglutaminases  étaient faussement négatives alors que les  IgA  anti-endomysium  étaient positives et inversément. (13)

Les patients atteints d’autres pathologies auto-immunitaires, de troubles neurologiques ou de déficience cardiaque ou hépatique peuvent développer des taux relativement peu élevés d’IgA anti- transglutaminase  sans  corrélation avec l’apparition d’une maladie coeliaque. Ces IgA anti- transglutaminase sont en fait non spécifiques  et dirigés contre d’autres épitopes de l’enzyme qui peut être libérée en grande quantité par certains tissus lésés. (14)Les techniques futures devraient pouvoir faire la distinction entre ces différents épitopes.

Certains groupes recommandent dès lors, en cas de positivité des IgA anti-transglutaminase , de vérifier la sensibilité au gluten avec les méthodes sérologiques traditionnelles.

 

Tout récemment, ont été mis au point de nouveaux tests sérologiques utilisant le dosage d’anticorps dirigés contre les peptides de la gliadine déaminée mais l’efficacité de ces tests n’est pas supérieure à celle  des anti-transglutaminase (15) .

 

 

Déficit en IgA 

 

 2% des patients coeliaques  sont porteurs  également d’un déficit en IgA et leurs sérologies IgA transglutaminase et endomysium seront donc faussement normales. Il est donc recommandé de doser le taux d’IgA totales chez les enfants dont les symptômes sont suspects d’une maladie coeliaque. Par contre, chez les patients asymptomatiques, le risque de cumuler à la fois un déficit en IgA et une maladie coeliaque est estimé très faible. ( 1/8500)

En cas de déficit en IgA et de symptômes suggestifs d’une maladie coeliaque, le dosage des IgG  anti-transglutaminase ou des IgG anti peptides de la gliadine déaminée  est alors recommandé.(16)

 

 

Biopsies intestinales

 

Pour confirmer le diagnostic de coeliaquie, de multiples biopsies intestinales doivent être prélevées dans le 2ème et 3ème duodénum puisque la maladie peut se répartir inégalement dans la muqueuse. Des prélèvements au niveau du bulbe duodénal sont également nécessaires, les lésions n’étant parfois présentes qu’à cet endroit ( 2,4% des 665 enfants coeliaques d’une étude multicentrique) (17) .

 

Les caractéristiques histologiques peuvent être classées en fonction de leur sévérité. La classification de Marsh tient compte de l’infiltration lymphocytaire intraépithéliale ( plus de 30 lymphocytes par 100 entérocytes), de l’index mitotique des lymphocytes intaépithéliaux( sup à 0,2%) et des modifications structurales ( élongation des cryptes, atrophie villostaires).( 18) La lymphocytose intraépithéliale semble être un marqueur plus sensible et plus précoce de la maladie.

 

Marsh 1  : infiltration lymphocytaire intraépithéliale

 

Marsh2 :  Marsh 1 +cryptes hyperplasiques

 

Marsh 3 : Marsh2 +degré variable d’atrophie villositiare

 

Marsh 4:  atrophie villositaire totale et hypoplasie des cryptes.

 

L’image histologique n’est toutefois pas pathognomonique et le diagnostic  doit être corrélé à la clinique.

 

Dans les cas où le diagnostic est difficile ( sérologies positives et histologie Marsch I,  patient à risque avec sérologie positive et histologie normale), d’autres stratégies peuvent être envisagées: détermination du groupe HLA, nouveau contrôle des biopsies,  essai d’un régime sans gluten , détection immunohistochimique des IgA  anti-transglutaminases tissulaire ( 19)….

 

 

Challenge test en cas de diagnostic posé avant 2 ans? 

 

Les recommandations de 1990 conseillent toujours la réalisation d’un challenge test ( reintroduction temporaire du gluten et réalisation de nouvelles biopsies intestinales) chez les enfants chez qui le diagnostic a été posé avant l’âge de 2 ans.  La performance actuelle des test sérologiques remet en question cette procédure invalidante. En effet, celle-ci ne semble plus avoir d’intérêt  si les biopsies et les sérologies  initiales sont clairement pathologiques.

 

 

 

Traitement

 

Le seul traitement actuel des patients coeliaques, qu’ils soient symptomatiques ou asymptomatiques, est un régime strict excluant le gluten. Ce régime doit être suivi à vie afin d’éviter les complications à long-terme de la maladie. ( mortalité multipliée par 4 si régime non suivi )(20) .  Par ailleurs, l’observance complète au régime  est prouvé améliorer la densité osseuse chez des enfants et adolescents à la fois diabétiques et coeliaques . (21)

Froment, seigle, orge, épeautre, kamut, durum, engrain, amidonnier sont interdits.

Le maïs, le riz, le sarrazin, le millet, la farine de pomme de terre ne contiennent pas de gluten  et peuvent être consommés.

Des farines sans gluten ainsi que d’autres produits (pates, biscuits, biscottes, … ) sont disponibles sur le marché et même à présent en grande surface. Les dernières normes européennes fixent la quantité maximale de gluten à 200ppm par 100 g de matière sèche pour les produits exempts de gluten. Ces produits sont reconnaissables à leur logo représentant un épi de blé barré.

Depuis 2006 en Belgique, une intervention de 39 euros mensuel est octroyée aux patients coeliaques présentant les critères sérologiques et  histologiques classiques.

 

Une étude récente montre une amélioration globale de leur santé sous régime sans gluten chez 66% des enfants coeliaques suivis, sans qu’il y ait pour cela altération de leur qualité de vie. (22)

 

Attention, en cas d’entrave au régime, certains patients ressentent à nouveau rapidement des symptômes tandis que d’autres pas, ce qui n’aide pas à une compliance absolue au régime.

L’adolescence est une période particulièrement délicate à ce niveau.

Ainsi, certaines études  révèlent une non-compliance complète au régime chez 6 à 37% des jeunes dans cette tranche d’âge. (23)

Les associations de patients aide beaucoup  à l’adhérence au régime et une meilleure compréhension de la maladie . En Belgique, cette association est très active.

 

 

 

Suivi 

 

Il est recommandé de contrôler le taux d’IGA transglutaminase 6 mois après l’induction du régime au gluten . La diminution du titre d’anticorps est un marqueur indirect de la compliance au régime.

 

 

 

Quand introduire le gluten chez le nourrisson?

 

L’ESPGHAN recommande à présent d’introduire le gluten dans l’alimentation du nourrisson entre 4 et 6 mois. Les quantités de gluten doivent être modérées et progressives. (24) Des études récentes montrent un risque accru de développer une maladie coeliaque si le gluten est introduit avant l’âge de 3mois (x 5) ou après le 7ème mois (x7) chez des nourrissons prédisposés. (25)

 L’allaitement maternel est  hautement recommandé également chez les enfants à risque d’intolérance car il  semble avoir un rôle protecteur contre le développement de la maladie. (26)

 

 

 

 

 

 

Bibliographie

 

1. Lohi S et al. Increasing prevalence of coeliac disease over time. Aliment Pharmacol ther 2007; 26:1217-1225.
2. Kondrashova et al. Lower economic status and inferior hygienic environment may protect against celiac disease. Ann Med 2008; 40: 223-231.
3. Cabrera-Chavez et al. Bovine milk caseins and transglutaminase-treated cereal prolamins are differentially recognized by IgA of celiac disease patients according to their age. J Agric Food Chem 2009; 57: 3754-59.
4.  Torres et al. New aspects  in celiac disease. World J Gastroenterol 2007; 13(8):1156-61.
5. Shan et al. Structural basis for gluten intolerance in celiac sprue. Science

              2002;297:2275-79.

 

1. Kiraly et al, J Autoimmun, 2006 ; 26 : 278 

 

7      .Matysiak-Budnik et al. Secretory IgA médiates retrotranscytosis of intact gliadine

peptides via the transferrin receptor in celiac disease. J Exp Med 2008 ; 205 : 143-

154 .

 

8      Heyman et al. Pathways of gliadin transport in celiac disease. Ann N Y Acad Sci

2009 ; 1165 : 274-278 .

 

       9.  Romanos J et al . Analysis of HLA and non-HLA alleles can identify individuals at

            high risk for celiac disease. Gastroenterology 2009;137:834-40.

 

      10. Smyth et al. Shared and distinct genetic variants  in type I diabetes and celiac

            disease. N Engl J Med 2008; 359: 2767-2777.

 

     11. Walker-Smith et al. Revised criteria for diagnosis of coeliac disease. Report of

           working group of european society of pediatric Gastroenterology and Nutrition.

          Arch Dis Child 1990; 65:909-11.

 

     12. Hill et al. Guideline for the diagnosis and treatment of celiac disease in children:

            recommendations of the North American Society for Pediatric Gastroenterology,

            Hepatology and Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2005; 40: 1-19

 

      13. Lock RJ et al, Eur J Gastroenterol Hepatol. 2004; 16:467.

 

      14. Maglio M et al. Majority of children with type 1 diabetes produce and

            deposit anti-tissue transglutaminase antibodies in the small intestine.

            Diabetes 2009,58:1578-84.

 

      15. Prausse et al. Antibodies again deamidated gliadin as new and accurate

             biomarkers of childhood celiac disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2009; 49: 52-

             58.

 

      16. Villalta et al. IgG antibodies against deamidated gliadin peptides for diagnosis of

            celiac disease in patients with Iga deficiency. Clin chem 2009, 18.

 

      17. Bonamico et al. Duodenal bulb biopsies in celiac disease: a multicenter study; J

            Pediatr Gastroenterol Nutr 2008; 47: 618-622.

 

     18. Marsh. Gluten , major histocompatibility complex, and the small intestine: a

            molecular and immunobiologic approach to the spectrum of gluten sensitivity,

           Gastroenterology 1992. 102:330-54

 

     19. Tosco et al. Immunoglobulin A antitissue transglutaminase antibody deposits in

           the small intestinal mucosa of children with no villous atrophy. J Pediatr

           Gastroenterol Nutr 2008. 47;293-298.

 

20. Rubio-Tapia et al. Increased prevalence and mortality in undiagnosed celiac disease.

       Gastroenterology 2009; 137: 88-93.

 

21. Valerio et al.  The influence of gluten free diet on quantitative ultrasound of proximal phalanxes in children and adolescents with type I diabetes mellitus and celiac diseases. Bone 2008; 43: 322-326.

 

 

22.van Koppen et al. long-term health and quality-of-life consequences of mass screening for childhood celiac disease: a 10-year  follom-up study. Pediatrics 2009; 123:e 582-588.

 

23. Fabiani et al. Compliance with gluten-free diet in adolescents with screenig-detected celiac disease : a 5 years follow-up, J Pediatr 2000 ; 136 :841-3.

 

 

24. ESPGHAN Committee on Nutrition.Complementary feeding: a commentary of by the ESPGHAN Committee on Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr , 2008 ; 46: 99-110.

 

25.Norris et al. Risk of celiac disease automimmunity and timing of gluten introduction to the diet of infants at increased risk of disease. JAMA, 2005; 293: 2343-51.

 

26. Akobeng et al. Effect of breast-feeding on risk of celiac disease: a systematic review and meta-analysis of observational studies. Arch Dis Child, 2006: 91: 39-43.