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Les maladies hépatiques rares de l’enfant

 

Xavier Stéphenne, Etienne M Sokal

@pediatriebe

 

Cliniques Universitaires St Luc et Université Catholique de Louvain, Département de Pédiatrie, Service de Gastroentérologie et Hépatologie Pédiatrique, Bruxelles, Belgique

 

Xavier Stéphenne

xavier.stephenne@uclouvain.be

Avenue Hippocrate 10, 1200 Bruxelles, Belgique

Tel : 003227641377

Fax : 003227648909

 

 

Etienne Sokal

etienne.sokal@uclouvain.be

@esokal

Avenue Hippocrate 10, 1200 Bruxelles, Belgique

Tel : 003227641386

Fax : 003227648909

www.pediatrie.be

 

Le but de cet article est de fournir des informations essentielles en ce qui concerne les maladies hépatiques rares de l’enfant.

Nous décrirons l’atrésie des voies biliaires, les maladies avec erreurs innées du métabolisme du foie, les maladies génétiques hépatiques non métaboliques et les maladies auto-immunes hépatiques pédiatriques rares, prises en charge dans un service de gastroentérologie et hépatologie pédiatrique et dans un centre de transplantation hépatique et de thérapie cellulaire.

 

Atrésie des voies biliaires

L'atrésie des voies biliaires (1/17500 naissance) est une destruction progressive des voies biliaires extra-hépatiques, progressant ensuite vers les voies biliaires intra-hépatiques. En raison de l'interruption du drainage biliaire, une cirrhose biliaire se développe. La maladie survient le plus souvent en période périnatale et les symptômes apparaissent dans les premiers jours ou premières semaines de la vie: ictère persistant, selles décolorées, foie dur, splénomégalie. La symptomatologie est souvent discrète au départ. La décoloration des selles n'est pas toujours présente dès le début. Si la maladie est ignorée, l'enfant se dégrade progressivement: malnutrition, retard de croissance, hypertension portale, aggravation de l'ictère.

Parler des syndromes : polysplénie, malformation plaque ductale, syndrome de Martines Fria

 

Le traitement est chirurgical: il consiste à restaurer dès que possible le drainage biliaire par montage d'une anse intestinale au niveau du hile hépatique: la dissection de la plaque hilaire est poussée jusqu'aux petits canaux biliaires perméables. Si des canaux de diamètre suffisants sont retrouvés (100µm), il est alors possible de restaurer un flux biliaire. Les chances de succès sont d'autant plus grandes que l'intervention est faite précocement dans la vie, et en tout cas avant l'âge de trois mois. En cas d'échec de drainage biliaire, l'évolution se fait rapidement (dans la première année) vers la cirrhose, l'hypertension portale et leurs complications. Il y a alors indication de transplantation hépatique. Même en cas de drainage biliaire, il se développe souvent une cirrhose à moyen ou long terme, si bien que la vaste majorité de ces enfants doit subir une greffe de foie (ref Chardot gastroenterology) . Un diagnostic précoce reste capital au pronostic (1).

 

 

Les maladies métaboliques hépatiques de l’enfant

Les erreurs innées du métabolisme sont causées par des déficits enzymatiques uniques ou complexes. Elles entrainent des anomalies de la synthèse ou du catabolisme des protéines, des glucides ou des graisses, des intoxications, des déficits énergétiques ou encore des lésions de certains organes.  Chaque compartiment de la cellule peut être concerné.

 

Ce groupe de maladies peut être divisé entre les maladies  qui conduisent à des lésions structurelles du foie avec une insuffisance hépatique ou une cirrhose (par exemple  le déficit en alpha-1-antitrypsine ) et les maladies dues à un défaut métabolique exprimé uniquement ou principalement dans le foie, mais menant à une atteinte d’autres organes (par exemple l’hyperoxalurie).

Bien que rares individuellement,  les maladies métaboliques du foie sont multiples et représentent environ 10% à 15% des transplantations du foie en pédiatrie. Dans certains centres, elles sont la deuxième indication la plus fréquente pour une greffe du foie après l’atrésie des voies biliaires.

Nous  décrivions ici  les maladies métaboliques hépatiques les plus fréquentes. Cette liste ne se veut pas exhaustive.

Les maladies peuvent être classées selon la voie métabolique impliquée  (transport, glucide, lipides, protéines), soit par l’organelle atteint (mitochondrie, peroxysome, lysosome…).

 

 

 

Les transporteurs

Mucoviscidose

La mucoviscidose est une maladie multi-systémique affectant 1/2000 dans les populations caucasiennes. Des mutations dans le gène CFTR sont responsables de la maladie. La protéine CFTR joue un rôle de canal chlore et peut réglementer d’autres voies de transports cellulaires. La mutation F508 est la plus fréquente (70% - 80% des sujets d'origine nord-européenne) et ceci bien que plus de 1000 mutations ont été identifiées. Les poumons et le pancréas sont les organes classiquement atteints. Une maladie du foie est également décrite.

Vingt à 50 % des patients atteints de mucoviscidose vont développer une maladie du foie, allant d’une perturbation des tests de fonction hépatique asymptomatique à une cirrhose biliaire avec hypertension portale et insuffisance hépatique chronique. Le traitement par l'acide ursodésoxycholique permet d’améliorer les flux de bile et les taux d’aminotransférases mais ne semble pas arrêter la progression de la fibrose. Les indications de transplantation hépatique sont un déficit de fonction de synthèse hépatique, une hypertension portale ingérable avec varices récurrentes ou encore une ascite réfractaire aux traitements médicamenteux ou de radiologie interventionnelle. La transplantation hépatique est recommandée avant la détérioration de la fonction pulmonaire (2).

 

Cholestase intrahépatique familiale (PFIC)

Ces maladies sont des syndromes de présentation autosomique récessive en raison d’un déficit de protéines de transport au niveau de la membrane canaliculaire des hépatocytes. Trois types sont décrits. Ils peuvent tous se présenter sous forme d’une cholestase avec ou sans insuffisance hépatocellulaire et peuvent évoluer vers la cirrhose et l’insuffisance hépatique avant l'âge adulte.

PFIC1

Initialement décrit dans les descendants d'un Amish patriarche, Joseph Byler, la première de ces conditions est due à une mutation génétique dans le (ATP8B1) gène FIC1.

La présentation phénotypique du PFIC1 est variable, allant d’une atteinte sévère avec prurit intraitable, jaunisse, retard staturo-pondéral, hépato-splénomégalie, et progression vers une insuffisance hépatique dans l'enfance (PFIC1), à une évolution bénigne avec prurit intermittent avec ou sans ictère (BRIC).

FIC1 est exprimé dans la membrane canaliculaire des hépatocytes et des cholangiocytes mais également exprimé dans l'intestin et le pancréas. Le défaut porte sur une ATPase membranaire dont le rôle est mal déterminé. Toutefois, la fonction altérée de la protéine est associée avec une diminution de l'activité du récepteur farnésoïde-X, qui est connu pour activer directement « Bile Salt Export Pump » (BSEP).

Le traitement médicamenteux par acide ursodéoxycholique ou chirugical par dérivation biliaire se montre efficace pour certains patients. La transplantation hépatique est parfois nécessaire. Après greffe, l’augmentation des concentrations en sels biliaires dans l’intestin, toujours déficient en FIC1, peut conduire à des diarrhées rebelles et doit faire envisager une dérivation biliaire (3, 4).

PFIC2

Dans le PFIC 2, le déficit est identifié et porte sur l'excrétion de l'acide chénodésoxycholique, lequel se retrouve dans le sang et les urines à concentration élevées. La bile est pauvre en sels biliaires. Le déficit est lié à une mutation affectant la protéine transporteur, BSEP, la rendant déficiente ou absente. La maladie débute dans les premiers mois de vie. Le prurit est un symptôme majeur, parfois le seul. Ensuite, on observe parfois l’apparition d'un ictère, d’une cirrhose progressive et d’une insuffisance hépatique nécessitant une greffe hépatique. La dérivation biliaire interne ou externe permet dans certaines situations d’améliorer les symptômes tels que le prurit et peut-être aussi l’évolution fibrotique (5).

Ajouter traitement par urso –ref de Jacquemin hepatology  et ref Strauniek Nature

 

PFIC3

Le déficit porte sur l'excrétion biliaire de phospholipides: la bile est détergente et abîme les petites voies biliaires. Au contraire des 2 autres types de cholestase familiale, les gammaGT sont donc élevées. Les patients développent une cirrhose dans les premières années de vie, avec prurit modéré à sévère. Dans ce phénotype, une cholangiographie est souhaitable afin d'exclure une cholangite sclérosante néonatale. Le déficit génétique est lié à la non expression du gène MDR3 (6).

 

 

 

Le syndrome de Crigler-Najjar Ce n’ets pas un transporteur mais un déficit mono-enzymatiques

 

Le syndrome de Crigler Najjar est le résultat de mutations dans le gène Uridine Diphosphate Glucuronosyltransférase 1, polypeptide A1 (UGT1A1). Il en résulte une hyperbilirubinémie non conjuguée, qui non traitée peut conduire à un ictère nucléaire avec lésion neurologique sévère. Deux phénotypes sont reconnus: type 1 et 2. Le type 2 est sensible au phénobarbital, qui induit l'activité résiduelle de l'enzyme. Une troisième condition, syndrome de Gilbert, est due à une boîte TATA prolongée dans la région du promoteur 5 'de UGT1A, ce qui produit une légère jaunisse récurrente entièrement bénigne Aucun traitement n'est nécessaire pour le syndrome de Gilbert. Le traitement du syndrome de Crigler-Najjar consiste en une photothérapie pour maintenir la bilirubine en dessous des niveaux critiques. Chez les nourrissons, le traitement est souvent nécessaire 12 heures par jour. Quand l’enfant grandit, la photothérapie devient moins efficace.

 

Ajouter ref Lysy, Fox et aussi foies auxiliaires Dhawan

 

La mauvaise qualité de vie fait opter un certain nombre de patients pour la greffe hépatique. Néanmoins, il est évident qu’idéalement cette maladie ne requiert pas un remplacement hépatique complet étant donné que toutes les autres fonctions hépatiques sont préservées (7, 8).

Le syndrome de CN est une des principales cibles de la thérpie cellulaire apr hépatocytes ou cellules souches hépatiques.

 

Syndrome de Dubin Johnson

Le syndrome de Dubin-Johnson est une maladie hépatique héréditaire bénigne, caractérisée cliniquement par une hyperbilirubinémie chronique à prédominance conjuguée et, histologiquement, par un dépôt de pigment brun noir dans les cellules parenchymateuses hépatiques. Sa prévalence en population générale est inconnue. La maladie débute en général chez l'adolescent ou l'adulte jeune par un ictère léger à modéré, sans prurit, récidivant et souvent déclenché par une affection intercurrente, une grossesse, la prise de contraceptifs oraux ou de médicaments. Les enzymes hépatiques, la concentration totale en acides biliaires sont normaux. L'examen histologique retrouve un dépôt pigmentaire granulaire typique, brun noir, dans le cytosol des hépatocytes, de localisation principalement centrolobulaire, sans autres anomalies histologiques. Le syndrome de Dubin Johnson est de transmission autosomique récessive, lié à des mutations homozygotes du gène ABCC2. Il s’agit d’une pathologie bénigne et de bon pronostic, il est donc important d'en faire le diagnostic afin d'éviter des investigations, des traitements et un suivi inutiles. Il n'a jamais été observé d'évolution vers l'insuffisance hépatique, la cirrhose ou la fibrose hépatique (9).

 

Syndrome de Rotor
Le syndrome de Rotor est également une maladie hépatique héréditaire bénigne, caractérisée par une hyperbilirubinémie chronique à prédominance conjuguée, sans hémolyse ni anomalies histologiques hépatiques. Il est très rare : sa prévalence exacte est inconnue. Le diagnostic est en général porté chez l'enfant ou l'adolescent, mais un ictère léger est souvent présent depuis la naissance. Le principal symptôme est un ictère récidivant, léger à modéré, sans prurit. La transmission du syndrome de Rotor semble autosomique récessive. Le syndrome de Rotor étant totalement bénin, aucun traitement spécifique n'est recommandé ni habituellement nécessaire. Il est conseillé aux sujets atteints d'éviter l'alcool et les médicaments hépatotoxiques (9).

 

Syndrome de Nisch

L'ichtyose néonatale - cholangite sclérosante (syndrome NISCH) est une ichtyose syndromique très rare et complexe, caractérisée par une hypotrichose du cuir chevelu, une alopécie cicatricielle, une ichtyose et une cholangite sclérosante. Les patients décrits proviennent de familles issues de Suède ou du Rif marocain. Le syndrome NISCH est dû à une mutation du gène CLDN1 codant pour la protéine claudine-1 impliquée dans les jonctions serrées, et se transmet de manière autosomique récessive (10).

 

Une cholestase à gammaGT normales ou élevées est classiquement observée dans le syndrome ARC (arthrogrypose-dysfonction rénale tubulaire-cholestase), associé ou non à une ichtyose.


Maladie de Wilson

La maladie de Wilson est une maladie génétique secondaire liée à une accumulation de cuivre dans l'organisme et se manifestant par des atteintes du foie et du système nerveux. La fréquence de cette maladie est de  1/30 000 à 100 000 naissances. La maladie de Wilson est une maladie génétique à transmission autosomique récessive. Environ un pourcent de la population générale est donc  hétérozygote. Le gène ATP7B  est principalement exprimé dans le foie et les reins. Il  code pour  une protéine trans-membranaire de type ATPase, appelée ATP7B, intervenant dans le transport intra et extra cellulaire du cuivre, permettant de réguler la concentration de ce métal et son excrétion dans la bile. Si la protéine est déficiente, le métal s'accumule  à l'intérieur des cellules et se lie aux métalloprotéines.

Bien que les déficits biochimiques soient présents dès la naissance, les symptômes cliniques apparaissent rarement avant l'âge de cinq ans. Les manifestations de cette maladie sont en rapport avec l’accumulation du cuivre dans le foie (jusqu’à 20 fois les taux normaux), le cerveau et l’œil (le cuivre est transporté par le sang vers ces organes). La céruloplasmine plasmatique est typiquement en dessous de 30 % de sa valeur normale. L'âge auquel apparaissent les premiers symptômes dépend des organes atteints. Environ la moitié des patients (40-50 %) manifestent d'abord des symptômes hépatiques (foie) et la moitié (40-50 %) des symptômes neurologiques. L'âge moyen des symptômes hépatiques est de 10 à 14 ans, celui des symptômes neurologiques de 19 à 22 ans. Rarement, la maladie se présente sous forme d'hépatite fulminante gravissime avec troubles de la conscience, insuffisance rénale aigüe et saignements diffus par trouble de la coagulation (11, 12). Le plus souvent la maladie se présente sous forme d'une hépatite chronique active, voire au stade d'une cirrhose. L'atteinte du foie précède en règle générale l'atteinte neurologique de quelques années. Les anneaux de Kayser-Fleischer sont typiques de la maladie, consistant en une discrète coloration marron clair du pourtour extérieur de l'iris secondaire aux dépôts de cuivre dans la membrane de Descemet.

 

Parler des anomlaies biochimiques des hétérozyfgotes, des DU sous D pénicillamine, du zinc, de la trientine, et du cuivre échangeable.

 

 

 

Le métabolisme des glucides

Intolérance héréditaire au fructose

Le fructose est métabolisé dans le foie par 3 enzymes: fructokinase, aldolase B, et triokinase. L’intolérance au fructose est causée par le déficit en aldolase B. Les patients atteints sont asymptomatiques jusqu'à ce que le fructose, le saccharose, ou le sorbitol, soient introduits dans le régime alimentaire. La présentation peut inclure une hypoglycémie, des nausées, des vomissements, des douleurs abdominales, et de la léthargie après l'ingestion de fructose. Les patients non diagnostiqués peuvent développer une maladie hépatique (hépatite fulminante parfois) et une tubulopathie rénale. Ces patients développent une aversion pour les aliments sucrés et s’imposent instinctivement une diète sans fructose (11).

 

Galactosémie

La galactosémie est un groupe de maladies caractérisées par des anomalies du métabolisme du galactose. La forme classique est une maladie sévère pouvant mettre en jeu le pronostic vital
La prévalence globale est inconnue. L'incidence annuelle de la galactosémie classique est estimée entre 1/40 000 et 1/60 000 dans les pays occidentaux. Les nourrissons atteints de la forme classique sévère de galactosémie présentent habituellement des difficultés alimentaires, une mauvaise croissance staturo-pondérale, un état léthargique et un ictère. La maladie peut être extrêmement grave et se présenter sous forme d’hépatite fulminante (ref Sarah)

Le traitement est basé sur le  régime sans lactose. Malgré un régime strict, à long terme, les complications sont fréquentes et peuvent inclure un retard mental et un dysfonctionnement ovarien (13).

 

Les glycogénoses

Des déficits enzymatiques dans les voies de synthèse ou du catabolisme du glycogène, principalement dans le foie ou le muscle, sont responsables de ce groupe de maladies. En théorie, toutes les glycogénoses hépatiques sont corrigibles par transplantation hépatique, mais les indications de greffe restent limitées aux patients atteints d'insuffisance hépatique chronique, avec tumeurs hépatiques, ou imparfaitement contrôlés médicalement. Les glycogénoses hépatiques comprennent les types I, III, IV, VI et IX. Les 2 dernières conditions sont des formes à présentation clinique moins sévère.

Glycogénose de type I

Le déficit en Glucose-6-phosphatase (G6Pase) est une anomalie dans la production de glucose libre. Le Glucose-6-phosphate (G6P) exige un transfert actif dans la lumière du reticulum endoplasmique par un transporteur spécifique. La glycogénose de type Ia se caractérise par un déficit de l'enzyme G6Pase, tandis que le déficit en son transporteur donne la glycogénose de type Ib.  Cette pathologie se manifeste par des hypoglycémies sévères parfois dès la naissance accompagnées d'anomalies biologiques comme une acidose lactique, une hyperlipidémie et une hyperuricémie. Souvent les manifestations hypoglycémiques surviennent après un repas. Les enfants atteints présentent un visage de poupée avec des membres fins, une petite taille et un abdomen proéminent (hépatomégalie molle). La glycogénose type Ib s'accompagne d'une neutropénie et se manifeste par une aphtose et des infections bactériennes à répétition. Il existe un risque d’adénome, voire d’adénocarcinome. Certains patients instables ou suspects d’adénocarcinomes ont été transplantés (14, 15).

Glycogénose de type III

Elle est due à une mutation dans le gène codant pour l’enzyme débranchante du glycogène (Amylo 1-6  1-4 transglucosidase).

Le phénotype est comparable aux glycogénoses de type I mais en moins sévère. Elles peuvent évoluer vers la cirrhose hépatique et s’accompagnent également d’une myopahtie des muscles lisses et striés.

 

 

 

Glycogénose de type IV

Cette condition se présente avec une cirrhose infantile avec ou sans atteinte cardiaque et neurologique. Elle est causée par une mutation dans le gène codant pour l’enzyme de ramification du glycogène (amylo 1-4 1-6 transglucosidase). Le glycogène malformé s’accumule alors dans les tissus sous forme d’amylopectine (16). On note la présence de macrophage spumeux chargés de glycogène dans les tissus.

 

Mucopolysaccharidoses

Certaines mucopolysaccharidoses peuvent donner une hépatomégalie et  une perturbation des transaminases

 

CDG syndrome

Il s’agit d’un ensemble de maladies dues à un trouble de la glycosylation des protéines. Chaque organe peut être atteint. Le diagnostic peut se faire par une analyse du profil des sialotransferrines. Le diagnostic peut également se faire la plupart du temps en biologie moléculaire. Certains types vont évoluer vers une cirrhose, l’hypertension portale et l’insuffisance hépatique. De rares patients ont bénéficié d’une transplantation hépatique.

 

 

Le métabolisme des protéines

Alpha-1-antitrypsine

Le déficit en alpha-1-antitrypsine  est bien connu des médecins adultes comme un facteur de risque de maladie respiratoire obstructive chronique due à une carence en inhibiteur de protéases. Dans les populations pédiatriques, cette maladie est l'une des causes les plus fréquentes de cholestase néonatale, de maladie hépatique chronique et d’insuffisance hépatique. Le déficit en alpha-1-antitrypsine est une maladie autosomique récessive, avec une incidence dans la population caucasienne d'environ 1/1600 à 1/2000 naissances vivantes, et résulte d'un défaut d'un seul gène. Les allèles pathogènes les plus fréquents sont PiZ (Glu342Lys) et PiS (Glu264Val), qui se traduisent par des niveaux de circulation d’alpha-1-antitrypsine à 15% et 60% de la normale, respectivement. Toutefois, seul le phénotype PiZ a été définitivement démontré responsable de maladie du foie chez l’enfant. L'état hétérozygote n’est pas une cause de maladie du foie en soi, mais il peut agir comme un facteur prédisposant, aggravant le risque ou la progression, d'autres maladies du foie telles que l'hépatite C, la stéatohépatite non alcoolique,…. Selon des études suédoises, 11% des patients avec le phénotype PiZ vont développer une cholestase néonatale. Parmi ceux-ci, environ 25% vont progresser vers une insuffisance hépatique précoce, 25% vers une maladie chronique du foie et une cirrhose, et le reste devrait finalement normaliser ses tests de fonction hépatique et éviter les complications des maladies chroniques hépatiques. Environ 6% des patients PiZ vont développer une maladie chronique du foie plus tard dans l'enfance et sans antécédents d'ictère néonatal. Il n'existe aucun traitement spécifique pour le déficit en alpha-1-antitrypsine (17).

 

Tyrosinémie de type 1

La tyrosinémie est une maladie autosomique récessive avec une incidence de 1/100 000 à 1/120 000. Elle est due à un déficit en fumaryl acétoacétate hydrolase, la dernière enzyme de la voie de catabolisme de la tyrosine, ce qui conduit à l'accumulation des métabolites tels que fumarylacétoacétate et malelylacetoacetate. L'un des sous-produits de ceux-ci est la succinylacétone dont la présence est un marqueur de diagnostic pour la tyrosinémie. La  présentation de la tyrosinémie peut inclure une insuffisance hépatique aiguë, une maladie chronique du foie, un risque accru d’hépatocarcinome ou encore une acidose tubulaire rénale, et des épisodes de porphyrie neurologique. Associé à un régime spécifique, le nitrotrifluoromethylbenzol cyclohexendiome (NTBC) est le traitement de la tyrosinémie. Il bloque la seconde étape de la dégradation de la tyrosine, empêchant ainsi la formation de métabolites alkylants (18). Toutefois, l’hypertyrosinémie persiste et le régime pauvre en tyrosine doit être maintenu.

 

Troubles du cycle de l'urée

Le cycle de l'urée est une série de réactions biochimiques visant à détoxifier l’ammoniac et le convertir en un produit excrété l’urée. Seules les cellules du foie expriment tous les enzymes nécessaires pour la production d'urée. Un déficit peut entraîner une accumulation de déchets azotés, en particulier l’ammoniac, hautement neurotoxique. Chaque enzyme du cycle peut être déficient. Les maladies portent soit le nom du déficit, déficit en carbamylphosphate synthétase ou en ornithine transcarbamylase, ou sont liées au métabolite qui s’accumule en amont du déficit, citrullinémie, acidurie argininosuccinique ou argininémie. Le tableau clinique peut être sévère avec hyperammoniémie néonatale, notamment  les garçons avec déficit en ornithine transcarbamylase. Il existe néanmoins tout un spectre de présentation, principalement lié à l’activité enzymatique résiduelle (19).

Le traitement consiste  en un régime réduit en protéines et des médicaments stimulant des voies alternatives d’élimination de l’ammoniac tels que le phénylbutyrate de sodium ou le benzoate de sodium. Les acides aminés déficients doivent aussi être supplémentés. La transplantation d’hépatocytes permet un contrôle métabolique des formes les plus sévères en attente de greffe hépatique (20, 21). La transplantation de cellules souches hépatiques est une alternative en cours d’évaluation à l’heure actuelle.

 

Syndrome triple H

Le syndrome de l'hyperornithinémie-hyperammoniémie-homocitrullinurie est une maladie métabolique très rare, de transmission autosomique récessive. L'anomalie moléculaire réside dans un trouble de l'importation de l'ornithine dans la mitochondrie qui donne lieu secondairement à un déficit fonctionnel en ornithine transcarbamylase et en ornithine aminotransférase. Il existe une présentation néonatale sévère avec risque de coma hyperammoniémique et atteinte hépatique sévère (22). La forme plus tardive se caractérise par une hyperammoniémie, une atteinte hépatique et l’absence de signes neurologiques.

 

Déficit en citrine à mettre à cet endroit  

 

Aciduries organiques

Les aciduries organiques comprennent la maladie des urines sirop d’érable ou leucinose (déficit des alpha-cétodécarboxylases, des acides aminés ramifiés (leucine, isoleucine, valine)), l’acidémie méthylmalonique (déficit de la méthylmalonyl-coenzyme 2 mutase) et l’acidémie propionique (déficit en propionyl-CoA-carboxylase).

Certains patients avec des formes sévères d’acidémie méthylmalonique ont bénéficié d’une greffe hépatique non curative mais permettant d’améliorer la sévérité de la maladie. La transplantation hépatique a également été proposée pour les formes sévères d’acidémie propionique, notamment pour réduire l’évolution cardiaque de la maladie (23).

 

Phénylcétonurie

Dans les cellules du foie, une enzyme, la PAH (phénylalanine hydroxylase), permet de transformer la phénylalanine en excès en tyrosine (autre acide aminé). Chez les individus phénylcétonuriques, le gène responsable de la PAH est défectueux. C'est un trait héréditaire autosome récessif. Chez les patients phénylcétonuriques, la transformation de la phénylalanine ne peut se produire et la phénylalanine s'accumule alors dans le sang alors que le taux de tyrosine est abaissé. L'excès de phénylalanine dans le sang est toxique pour le système nerveux, et perturbe le développement du cerveau de l'enfant, entraînant un retard mental. L'abaissement des taux de tyrosine entraîne un abaissement de la production de mélanine, ce qui fait que les enfants atteints ont tendance à avoir des cheveux, un teint et des yeux pâles. Les patients doivent suivre un régime pauvre en phénylalanine. Le développement cérébral est d'autant plus normal que le régime est rigoureux avec un taux sanguin de phénylalanine bas (24)

 

Déficience en citrine

La déficience en citrine peut se manifester en période néonatale par une cholestase, chez l’enfant par des troubles de la croissance staturo-pondérale et une dyslipidémie, et chez l’adulte par une hyperammoniémie et des troubles neuro-psychiatriques.

 

 

Déficit de production de facteurs de coagulation

Les facteurs de la coagulation sont des glycoprotéines synthétisées pour la plupart par le foie avec ou non intervention de la vitamine K. Il peut exister des déficits de facteur spécifique. 

 

 

 

Les maladies mitochondriales

Maladies de la chaîne respiratoire

Les maladies mitochondriales peuvent atteindre un ou plusieurs organes, sans relation apparente. Elles sont liées à une dysfonction de la chaîne de transport d'électrons, et donc de l'oxydation finale des substrats. La surcharge en métabolites non oxydés se manifestera surtout après le repas: acidose lactique post-prandiale, élévation des corps cétoniques, élévation de l'alanine, parfois hypoglycémies. Sur le plan hépatique, les maladies mitochondriales peuvent évoluer par poussées fluctuantes d'insuffisance hépatique, vers une cirrhose ou un cancer du foie (25).

Citer les déplétions.

 

Maladies de la B-oxydation des acides gras

Il s’agit d’un vaste groupe de maladies dont la présentation peut inclure une atteinte hépatique.

La plupart des molécules de transport et des enzymes impliqués dans la captation mitochondriale des acides gras ou leur bêta-oxydation, peuvent être affectées d’anomalies génétiques. Il en résulte une dégradation insuffisante des acides gras non estérifiés et la survenue d’une stéatose microvésiculaire hépatique (26). La principale atteinte constitutionnelle de la bêta-oxydation des acides gras est liée au déficit de l’acyl-CoA deshydrogénase à chaîne moyenne (MCAD). Le diagnostic se fait grâce à l’analyse des acides organiques urinaire et des acylcarnitines sanguines.

 

 

Les maladies peroxysomales

Trouble de synthèse des acides biliaires

Ces troubles sont dus à une carence d'une seule enzyme dans la voie de biosynthèse des acides biliaires.

Les déficits les plus fréquents sont ceux en hydroxystéroïde oxydoréductase ou hydroxy-C27-stéroïde déshydrogénase. Dans ces cas, on note une absence de sels biliaires primaires dans la bile dans le sang ou dans les urines. Si le diagnostic est précoce, la maladie due à un seul déficit enzymatique peut être traitée médicalement. La plupart des patients répondent à un traitement avec de l'acide cholique. Si la maladie est non diagnostiquée ou non traitée, les patients avec troubles de la synthèse des acides biliaires développeront une hépatopathie évolutive (11).

Les défauts de la synthèse des acides biliaires peuvent également être observés quand le peroxysome est atteint. Il s’agit, du plus sévère au moins sévère, du syndrome de Zellweger, de l’adrénoleucodystrophie néonatale et  de la maladie de Refsum forme infantile. La maladie hépatique fait partie du phénotype de présentation incluant une atteinte  neurologique plus ou moins sévère. Une greffe hépatique ou encore d’hépatocytes  peuvent être envisagées chez certains patients (23). Ref  refsum 2004 hepatocytes

 

Hyperoxalurie primaire

L’hyperoxalurie primaire de type 1 résulte d'un déficit  en une enzyme peroxysomale hépatique : l'alanine-glyoxylate-aminotransférase qui convertit le glyoxylate en glycine. Le défaut métabolique conduit à une production excessive d'oxalate, qui endommage les reins et s'accumule dans d'autres tissus de l'organisme. L’apparition et la progression de la maladie sont très variables, allant d'une présentation grave néonatale avec une progression rapide vers une insuffisance rénale à un diagnostic à l’âge adulte suite à la découverte de calculs rénaux. Certains patients répondent à une dose pharmacologique de pyridoxine. Une hyperhydratation est nécessaire. La transplantation hépatique agit en tant que thérapie de remplacement enzymatique. L’oxalurie continue après greffe pendant un temps considérable étant donné l'accumulation systémique d'oxalate. En règle générale, une transplantation combinée foie-rein est nécessaire pour la survie à long terme (27).

 

 

Les maladies lysosomales

Niemann-Pick de type C (NPC)

Le Niemann-Pick de type C est une maladie de surcharge avec splénomégalie, hépatomégalie, ictère et cirrhose progressive. Des cellules de surcharges sont décelées dans le foie (cellules spumeuses), la moelle osseuse, ou le sang périphérique (sea blue histiocytes). Le diagnostic se fait par la démonstration de l'accumulation tissulaire de sphingomyéline (biopsie de fibroblastes). Ces patients présentent une dégradation neurologique, parfois dès les premières années, ou plus tard vers 5-6ans. La paralysie oculomotrice est parfois le premier signe. Un infiltrat pulmonaire, de type pneumonie interstitielle, peut survenir (28).

 

Maladie des esters du cholestérol/Maladie de Wolman

La maladie de Wolman est une affection grave liée à un déficit en lipase acide lysosomale, avec accumulation d'esters de cholestérol. On note un retard de croissance, un ictère avec cirrhose progressive, une anémie, des calcifications surrénaliennes pathognomoniques, une volumineuse splénomégalie. La présence de cellules de surcharge peut donner le change avec la maladie de Niemann-Pick. Les lymphocytes vacuolisés se retrouvent dans le sang et des histiocytes en surcharge lipidique dans la moelle. Le diagnostic se fait par dosage sanguin de la lipase acide. La forme plus tardive, appelée maladie des esters du cholestérol, est liée au même déficit biochimique, mais son évolution est moins grave (29).

 

Maladie de Gaucher

La maladie de Gaucher est une maladie de surcharge lysosomale comportant trois formes principales (types 1, 2 et 3). Le type 1 inclut une organomégalie (rate, foie), atteinte osseuse (douleurs, ostéonécrose, fracture pathologique) et une cytopénie. Le diagnostic formel de la maladie est établi par le dosage de la glucocérébrosidase dans les leucocytes circulants. Le génotypage confirme le diagnostic (30).

 

Autres maladies métaboliques hépatiques

Hypercholestérolémie familiale

L’hypercholestérolémie familiale homozygote (HFH) (1/1 000 000) est une maladie rare qui conduit dès l’enfance à un risque cardiovasculaire accru. L’HFH est due à une mutation dans le gène codant pour le récepteur de la lipoprotéine de basse densité (LDL). Les patients ont des taux plasmatiques de cholestérol supérieur à 500 mg/dl et souvent à 1000 mg/dl. Le traitement médicamenteux, comprenant des statines et de l’ézétimibe n’est pas à l’heure actuelle suffisant. La transplantation hépatique reste la seule option pour traiter l’HFH. Elle doit être effectuée avant le développement d’une maladie coronarienne (31).

 

Protoporphyrie érythropoïétique

La protoporphyrie érythropoïétique est associée à une déficience de la ferrochélatase, qui est la dernière enzyme de la voie de biosynthèse de l'hème. Il s’agit d’une maladie hétérogène, avec seulement 10% des porteurs de l'allèle de la  protoporphyrie érythropoïétique qui seront symptomatiques et moins de 2% qui vont développer une maladie hépatique progressive. Une accumulation de protoporphyrine dans le foie, le sang, la peau, et d'autres tissus sont caractéristiques de la protoporphyrie érythropoïétique. La manifestation clinique la plus commune est une photosensibilité cutanée, qui est habituellement présente dans la petite enfance. Les lésions hépatiques sont liées à l'accumulation de protoporphyrine dans les hépatocytes et les canalicules biliaires. Une transplantation hépatique est parfois proposée. Cependant, la transplantation hépatique n'élimine pas la production de protoporphyrine par la moelle osseuse, et la récurrence de la maladie du foie est bien décrite. Une greffe de moëlle osseuse doit être envisagée en cas de récidive de la maladie (32).

 

Maladie Génétique non métabolique

Syndrome d’Alagille

Le syndrome d'Alagille est caractérisé par une cholestase chronique liée à une paucité des voies biliaires intrahépatiques, une sténose des artères pulmonaires périphériques, des anomalies vertébrales (en ailes de papillon), un faciès caractéristique (un front proéminent, des yeux enfoncés dans les orbites, des fentes palpébrales orientées en haut et en dehors, un hypertélorisme, une racine du nez plate et un menton pointu) et un embryotoxon postérieur. Il peut également exister une rétinopathie pigmentaire et une dysplasie rénale. Sa prévalence est d'environ 1/70 000. La maladie peut se manifester chez le nouveau-né par un ictère prolongé dû à une hyperbilirubinémie conjuguée et/ou à des manifestations cardiaques. Un prurit et des xanthomes peuvent apparaître. Un retard de croissance et, parfois, un retard du développement sont présents. Le plus souvent, le syndrome d’Alagille est dû à des mutations du gène JAG1 codant pour un ligand de la voie de signalisation Notch. Parfois, le syndrome d’Alagille est dû à des mutations de NOTCH2. La transmission est autosomique dominante, mais une pénétrance faible (plus de 50 % des cas) et un mosaïsme somatique (~8 %) sont communs. Le traitement est non-spécifique, il est celui de toute cholestase (alimentation riche en hydrates de carbone et en triglycérides à chaîne moyenne, supplémentation vitaminique). Le prurit est diminué par la cholestyramine ou la rifampicine. Une transplantation hépatique peut être nécessaire en cas de maladie réfractaire (33).

 

Syndrome de Shwachman-Diamond

Le syndrome de Shwachman-Diamond est une maladie multi-systémique génétique, de transmission autosomale récessive. Les signes d’appel sont une cytopénie modérée voire une pancytopénie, une diarrhée chronique, due à une insuffisance pancréatique, avec retard de croissance voire un tableau d’anorexie rebelle néonatale, une cytolyse hépatique, un eczéma sévère et une ichtyose. Au bout du compte, l’association d’une neutropénie intermittente et d’une insuffisance pancréatique externe sont 2 éléments majeurs qui sont pratiquement toujours présents (34).

 

Des perturbations des transaminases sont aussi notamment rencontrées dans la Trisomie 21, la Trisomie 18 ou le Syndrome de Turner.

 

 

Maladies auto (allo)-immunes hépatiques

L’hémochromatose néonatale

L'hémochromatose néonatale se caractérise par une surcharge en fer apparaissant dès la naissance. Elle se distingue complètement de l'hémochromatose adulte dont elle ne partage pas la nature moléculaire. Les signes cliniques associent dès les 48 premières heures de la vie une insuffisance hépatocellulaire sévère avec hyperbilirubinémie, syndrome hémorragique, oedème, ascite, hypoglycémie et acidose lactique. Le diagnostic se base sur la démonstration d'une surcharge ferrique hépatique et extra-hépatique (glandes salivaires et pancréas). Il s'agit d'une affection spontanément mortelle. Récemment, un traitement à base d'immunoglobulines en intraveineuse à de fortes doses a été administré pendant la grossesse à des femmes ayant précédemment donné naissance à un enfant atteint d'hémochromatose néonatale. Les résultats obtenus ont montré l'efficacité d'un tel traitement dans la prévention de l'hémochromatose néonatale récurrente ou tout au moins une modération dans le phénotype des bébés atteints. Ils confortent l'hypothèse d'une étiologie allo-immune (35).

 

L’hépatite néonatale auto-immune à cellules géantes

L’hépatite néonatale auto-immune à cellules géantes est une hépatite du nourrisson pouvant survenir dès l’âge de 3 mois. Elle se caractérise par une hépatite à cellules géantes à l’histologie hépatique et  une anémie hémolytique coombs positif. Une transplantation hépatique peut être proposée mais il existe un risque de récidive sur le greffon (36).

 

La lymphohistiocytose

La lymphohistiocytose est une maladie rare mais potentiellement mortelle des histiocytes et des lymphocytes qui apparaît généralement dans l'enfance, même si elle a été observée dans tous les groupes d'âge. La présentation initiale comprend souvent de  la fièvre, une hépatosplénomégalie, une pancytopénie, une lymphadénopathie, et des éruptions cutanées. Le diagnostic repose sur la clinique évocatrice et la découverte d’histiocytes dans la moëlle osseuse ou dans un organe atteint. Les histiocytes expriment la protéine S-100 ou le CD1a (37). La maladie est liées à un déficit en septrine, avec défaut d’apoptose des histiocytes
Conclusion

Les maladies hépatiques rares de l’enfant sont un groupe disparate de pathologies. Il est important d’en faire le diagnostic le plus précocement pour pouvoir obtenir la meilleure prise en charge. Les tests diagnostiques doivent être dirigés selon la présentation clinique. Celle-ci comprendra tantôt un traitement médicamenteux, tantôt un régime approprié. Le recours à la chirurgie, atrésie des voies biliaires, ou encore à la transplantation hépatique peut s’avérer nécessaire. La transplantation hépatique permettra soit de remplacer l’enzyme déficiente au niveau hépatique, soit de remplacer l’organe cirrhotique. Les greffes de cellules, hépatocytes ou cellules souches hépatiques, sont en développement comme alternative thérapeutique.  La prise de décision d’une greffe hépatique doit aussi tenir compte de l’expression de la maladie dans d’autres organes. Le moment adéquat de la greffe doit être déterminé pour chaque maladie particulière. La rareté et la complexité des soins nécessaires exigent que ces patients soient pris en charge dans des centres expérimentés.