PANCREATITE HEREDITAIRE - HEREDITARY PANCREATITIS (Etienne Sokal)

Rappel des causes de pancréatite:

• Traumatisme abdominal
• Malformations: Jonction bilio pancréatique , Pancréas anulaire, Pancréas divisum ( controversé comme cause de pancréatite).
• Obstructions; lithiases, microlithiases, sténoses, cancers
• Infectieuses (pancréatites aigües) : oreillons, coksackie, ...
• Toxique: alcool, médicaments (Azathioprine, Asparaginase, ...)
• Hyperparathyroidisme, hypertriglycéridémie
• Autoimmunes: en associations avec les maladies inflammatoires de l'intestin
• Métaboliques - génétiques: Mucoviscidose et Pancréatite Héréditaire ou Chronique idiopathique.

Chez l'enfant, les causes idiopathiques sont fréquentes, et doivent faire rechercher une cause génétique

Rappel physiologique

Le trypsinogène (Sérine protease 1 - ou Trypsinogène cationique - PRSS1- Chromosome 7q35 ) est sécrété sous forme inactive: il est activé en trypsine suite à l'action des entéropeptidases intestinales . L'activation intra-pancréatique de l'enzyme est prévenue par cette sécrétion sous forme inactive, et par le fait que le mécanisme d'activation est extra-pancréatique. Une faible concentration en Calcium prévient également l'activation, de même que l'alkalinité. La trypsine éventuellement activée peut subir une autolyse, autre mécanisme protecteur.

De petites quantités de trypsine sont cependant activées: elles subissent dans ce cas l'action d'inhibiteurs de protéases, tel que le Sérum Protéase Inhibiteur Kazal type I ( SPINK ) encore appellé Pancreatic secretory trypsin inhibitor (PSTI) - Chromosome 5 ). Il s'agit d'un inhibiteur puissant des protéases, et se retrouve aussi dans d'autres tissus: poumons, intestin, reins, ovaires, glande mammaire,foie. Il est synthétisé par le foie comme composant de la réaction inflammatoire. Il empêche aussi une digestions trop importante du mucus intestinal, et permet sa réparation.

Le complexe constitué trypsine- inhibiteur est transitoire, l'inhibiteur subissant progressivement l'action de la trypsine, qui redevient active.

Mutations décrites sur PRSS1

La pancréatite héréditaire liée aux mutations PRSS1se comporte comme une affection autosomiale dominante avec une pénétration de 80%, principalement lorsqu'il s'agit des mutations R122H et N29I . Ceci est moins vrai pour la mutation A16V.

Mutation de SPINK1

Retrouvée dchez 22/96 pancréatites chonique chez l'enfant enfants , le plus souvent sans histoire familiale. La mutation N34S de SPINK1 est la plus fréquente, sans différence phénotypique entre les hétérozygotes et les homozygotes ( mutations composées également exclues) . On retrouve cette mutation chez 25 à 40% des patients avec pancréatite chronique idiopathique, et 10% sont sont homozygotes. N34S pourrait affecter le processing des protéines , avec dégradation prématurée de la protéine inhibitrice dans le réticulum endoplasmique.

Si l'association entre N34S et la pancréatite est reconnue, N34S se retrouve par contre chez 1% de la population normale, sans pancréatite. . Un deuxième facteur serait dès lors nécessaier pour qu'il y aie pancréatite chronique.

Si 1% de la population est hétérozygote pour N34S, les homozygotes se retrouvent à une fréquence de 1/40000 , alors que la fréquence de la pancréatite chronique idiopathique est de 1/16000. ) . Un second facteur semble nécessaire pour que survienne une pancréatite chez les hétérozygotes N34S

Mutation de CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) 7Q31

CFTR est présent au niveau des cellules ductulaires pancréatiques, et joue un rôle dans l'excrétion de bicarbonate dans le suc pancréatique. L'atteinte pancréatique de la mucoviscidose pourrait être dûe à l'acidification du suc pancrétaique, avec autoactivation et dégradation du trypsinogène en trypsine, favorisée par l'acidification. L'association des mutations CFTR avec les pancréatites chroniques idiopathique reste controversée. Les mutations CFTR sont 4à6 fois plus fréquentes chez les patients avec pancréatite chronique idiopathique et 2 fois plus fréquentes chez le spatients avec pancréatite alcoolique que dans la population normale.

Les patients avec mucoviscidose et insuffisance pancréatique font rarement des pancréatiques symptomatiques.

Reference

Witt H, Becker M. Genetic of chronic pancreatitis. J Ped Gastroenterol Nut 2002;34: 125-136