Traitement du diabète de type I par thérapie cellulaire.

 

Dr D Dufrane

Laboratoire de chirurgie expérimentale, UCL
31 Janvier 2003


 

Introduction :

A l’heure actuelle, le diabète de type I peut être traité par la prise d’insuline, la transplantation du pancréas et par la greffe d’îlots de Langerhans. L’insuline reste le traitement de choix pour un contrôle de l’homéostasie glucidique. Elle permet d’éviter, chez des patients présentant une glycémie stable, un certain nombre de complications aiguës telles que les comas hyperglycémiques et rétinopathies par exemple. Néanmoins, certains patients ayant une instabilité glucidique peuvent présenter des risques importants de développer des insuffisances rénales, neuropathies ou autres. La greffe de pancréas conserve, à l’heure actuelle, une place importante dans le traitement du diabète associé à une insuffisance rénale nécessitant une greffe de reins. A ce jour, plus de 9000 greffes de pancréas vascularisés ont été effectuées. Le taux de succès et d’insulino-indépendance étant de 75%. La greffe de pancréas seul est rarement utilisée et ne présente qu’un taux de réussite de 50%. Néanmoins, la majorité des patients ayant reçu un pancréas n’ont pas développé, à long terme, des complications sérieuses. Bien que la greffe pancréatique reste un traitement de choix dans la prise en charge de patients présentant une instabilité glucidique sévère, celle-ci est associée à une certain taux de morbidité (cystite chimique,… ; 70% des cas) et de mortalité (5%). . De nos jours, la greffe d’îlots de Langerhans est une alternative élégante à la greffe de pancréas. Cette dernière consiste à isoler et transplanter uniquement les cellules insulino-sécrétrices représentant 1 à 2% du volume totale du pancréas. La première allogreffe cellulaire fut réalisée en 1977 mais le réel essor de la transplantation d’îlots fut en 1988 suite au développement, par Ricordi et al, d’une méthode capable d’obtenir une quantité suffisante d’îlots de Langerhans viables et fonctionnels. A l’heure actuelle, plus de 500 greffes d’îlots ont été réalisées.

Indications d’une allotransplantation d’îlots :

L’objectif principal d’une transplantation d’îlots est d’obtenir une normoglycémie, d’améliorer la qualité de vie et de réduire les risques de rétinopathies, néphropathies et de neuropathies. Néanmoins, on ne peut pas considérer les patients en attente d’une greffe d’îlots comme étant dans une situation vitale rencontrée chez les patients en attente d’une greffe de coeur, de foie ou de poumon. De plus, l’effet diabétogène associé aux risques d’infections et de développement tumoral liés à certains immunosuppresseurs, doit pondérer l’utilisation seule d’une greffe d’îlots dans le traitement du diabète de type I. C’est pourquoi, la greffe d’îlots était souvent combinée ou faisant suite à la greffe de rein. La greffe de pancréas entier et vascularisé étant le plus souvent réservée aux patients jeunes présentant une instabilité aiguë du diabète et n’ayant pas de problème vasculaire. Dès lors, la greffe d’îlots était réservée aux patients de plus de 50 ans avec des risques cardio-vasculaires car cette dernière comporte peu de risque opératoire.

Récemment, l’équipe d’Edmonton (Shapiro et al.,2000) a publié une série de 7 cas d’insulino-indépendance après une greffe d’îlots de Langerhans. Les critères de sélection des patients étaient :

Prélèvement du pancréas et isolement des îlots de Langerhans :

Le pancréas, pour isolement d’îlots, est prélevé de la même manière qu’un pancréas entier prélevé pour une greffe vascularisée. Le pancréas est perfusé, avec une solution de conservation (4°C) par voie intra-veineuse et est transporté stérilement jusqu’au laboratoire d’isolement.

Après un temps de conservation (4°C) minimal (<8 heures) pour prévenir la destruction des îlots, celui-ci est disséqué et perfusé (par le canal de Wirsung) avec une enzyme nécessaire pour rompre les ponts collagène unissant le tissu exocrine du tissu endocrine (Figure 1). Cette digestion se réalisant à 37°C et sous agitation (Ricordi et al, 1988). Dès que le tissu endocrine est libéré du tissu exocrine, la digestion est arrêtée pour ne pas endommager les îlots de Langerhans (Figure 2).

Une purification, à l’aide d’un gradient de densité, est alors nécessaire pour éliminer le tissu exocrine et n’obtenir qu’une population cellulaire endocrine (Figure 3).

Site de transplantation des îlots de Langerhans :

Plusieurs sites tels que la capsule du reins, la rate et le foie ont été essayés pour y injecter les îlots de Langerhans. A l’heure actuelle, la transplantation d’îlots, au sein des espaces portes du foie, par cathétèrisme interventionnel dans la veine porte reste la meilleure solution pour l’implantation et la bonne fonction des îlots.

Dans le protocole d’Edmonton (54 procédures d’injection d’îlots), 2 cas de thrombose de la veine porte et 5 cas d’hémorragie hépatique (dont une seule reprise en chirurgie) ont été relatés. Ceci démontrant les faibles risques lié au geste d’injection d’une greffe d’îlots.

Résultats de la greffe d’îlots de langerhans:

Jusqu’en 2000, les résultats de la greffe d’îlots étaient relativement faibles avec :

En 2000, l’équipe d’Edmonton (Shapiro et al) a publié 7 cas d’insulino-indépendance, pendant 15 mois, suite à la transplantation d’îlots de Langerhans humains. Les receveurs ayant reçu des îlots provenant de 2 ou 3 donneurs. Ces résultats peuvent être associés à l’obtention d’une meilleure qualité d’îlots mais surtout au fait de ne pas avoir utilisé de corticoïde dans le traitement immunosuppresseur.

En 2002, Shapiro et al (Diabetes, 2002) présentent 17 cas transplantés (avec 1-2 ans de follow-up) dont 11 sont insulino-indépendant. Nénamoins, de petites complications telles qu’une dyslipidémie, ulcérations superficielles, hypertension ont été relatés suite à la prise des immunosuppresseurs utilisés dans ce protocole.

 

Perspectives de la transplantation d’îlots de Langerhans :

A l’heure actuelle, la transplantation d’îlots de Langerhans humain offre de belles perspectives au traitement du diabète de type I mais est malheureusement associées à différents problèmes tels que le manque de donneurs d’organe, le traitement immunosuppresseur et l’incapacité d’offrir un traitement à long terme.

Plusieurs alternatives sont possible :

Conclusion :

La thérapie cellulaire offre de belles perspectives de traitements du diabète de type I mais de nombreuses questions biotechnologiques et éthiques restent encore à investiguer.

 

Figures.

 

  

Figure 1: Pancréas humains cannulé pour y injecter l'enzyme de digestion

 

  

Figure 2. Préparation cellulaire après digestion du pancréas. Les îlots de Langerhans (rouge) sont libérés du tissu exocrine (jaune).

 Figure 3. Préparation cellulaire après purification du culot cellulaire. Les îlots de Langerhans (rouge) ont été sélectionné et purifiés par un gradient de densité. Notons l'absence de tissu exocrine.