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Epstein Barr Virus et Mononucléose infectieuse mise à jour 21/02/2016

@esokal

@pediatriebe 

 

Objectifs

Savoir reconnaitre le syndrome  mononucléose infectieuse et les infections à EBV

Savoir interpréter la biologie 

 

Pathophysiologie

 

Le virus Epstein Barr est un virus du groupe Herpès. (gammaHerpès)

La transmission du virus se fait par voie orale (maladie du baiser-kissing disease); ll est excrété dans la salive . Le virus infecte d'abord les cellules épithéliales de l'oropharynx dans lesquelles il se multiplie. Les cellules lysées libèrent de nouvelles particules virales qui vont également infecter les lymphocytes B circulant.

Au delà de la phase aigüe, dans les lymphocytes B, le génome viral s'intègre à vie sous forme d'épisome.  Le virus se multiplie alors  avec la cellule: il s'agit du cycle latent. Le virus Epstein Barr  est utilisé in vitro en laboratoire pour immortaliser les lymphocytes B;  Une infection in vitro des lymphocytes B permet de les cultiver et de les faire proliférer.

In vivo, à la fin de la phase aigüe, virémique, la prolifération clonale des lymphocytes B est maitrisée par les lymphocytes T cytotoxiques: lors d'une mononucléose aigüe, ces lymphoctes T sont abondants , et sont retrouvés dans la prise de sang sous le terme de "lymphocytes réactionnels": ils détruisent les lymphocytes B infectés et limitent leur expansion clonale.

 

Epidémiologie - manifestations cliniques 

50% des enfants de 10 ans  et 90% des jeunes adultes ont déjà été en contact avec ce virus.

L'infection survient donc communément chez de jeunes enfants, chez lesquels elle passe inaperçue ou se manifeste par un épisode fébrile aspécifique. L'expression clinique, "syndrome" de  la monucléose infectieuse se rencontre surtout chez les grands enfants et adolescents. 

Triade clinique:

- T°, fatigue, anorexie, syndrome "grippal"

- Angine parfois nécrotique

- Adénopathies cervicales / généralisées

 

- Splénomégalie 

- Ictère, hépatomégalie

- atteinte méningée

- hémolyse (autoimmune secondaire)

- rash ( favorisé par la prise d'ampicilline)

 

L'infection dure en général deux à 3 semaines, mais un certain nombre de patients se plaignent de fatigue prolongée.

Biologie:

Hyperleucocytose  avec lymphocytose (> 4000/l), lymphocytes réactionnels (>10%), syndrome inflammatoire, parfois atteinte hépatique pouvant être sévère ( bilirubine directe élevée, GOT, GPT)

NB: la formule sanguine de l'enfant ets déjà au départ lymphocytaire, contrairement à celle de l'adulte qui est neutrophilique 

On relève au complet sanguin la présence de lymphocytes réactionnels ( = lymphocytes T cytotoxiques vis à vis des cellule sinfectées par EBV) 

Diagnostique sérologique

Le diagnostique est basé sur la sérologie: présence d'anticorps  anti  VCA  IgM.  Le test de Paul et Bunnel détecte la présence d'anticoprs hétérophiles agglutinant les GR de mouton.

Une ancienne mononucléose est caractérisée par la présence d'IgG anti VCA et anti EBNA. La présence d'IgG anti EBNA exclut une MNI aigue et il ya donc lieu de rechercher rune autre étiologie au syndrome présent.

Les IgM anti VCA peuvent parfois se repositiver dans des contextes de stimulation immunitaire; à nouveau, la présence d'IgG nti EBNA permet d'écarter une MNI aigüe.

 

La charge virale du virus EBV peut être quantifiée dans le sérum (PCR) et signe donc la virémie. 

Complications 

Le virus EBV peut atteindre tous les organes: encéphalite, myocardite, hépatite, néphrite

Syndrome de Guillain Barré, parésies faciales 

Anémie hémolytique, purpura thrombopénique

La rupture spontanée de la rate est une complication rare mais classique 

Syndrome d'activation macrophagique: hemophagocytose

Fatigue prolongée (attention à ne pas surattribuer à l'EBV toutes les fatigues...)

Un virus oncogène 

Le virus EBV est un virus oncogène, associé à certains lymphomes (Burkitt), au carcinome naso pharyngien, aux syndromes lymphoprolifératifs chez les immunodéprimés.

Syndrome lymphoprolifératif lié à l'EBV

Chez le patient immunodéprimé, l'absence de réponse T cytotoxique (bloquée par l'immunosuppresseur)  permet une prolifération des lymphocytes B infectés par l'EBV. Ceux ci prolifèrent de façon clonale, formant même des masses lymphoïdes: on parle d'un syndrome lymphoprolifiératif. Souvent, présence d'une hypergammaglobulinémie avec un pic monoclonal ou oligoclonal de gammaglobulines noté à l'immunoélectrophorèse. La charge virale est élevée, due à la prolifération des lymphocytes proteurs du virus.

Sérologie EBV à répétition 

Cette sérologie est demandé très/trop  souvent par les médecins, en dehors de tout contexte évocateur de la maladie. Il faut éviter d'attribuer à l'EBV tous les symptômes.  Comme signalé, 50% des enfants de 10 ans ont déjà des AC anti EBV, de même que  95% des jeunes adultes. La présence d'IgG anti EBNA signe donc simplement un contact ancien avec ce virus et écarte une infection aigue. Il est inutile de répéter cette sérologie chez un patient connu pour être positif. 

 

Diagnostique différentiel

D'autres virus, tels le CMV  et l'HIV peuvent donner un syndrome similaire , de même que l'HSV6, la toxoplasmose, l'angine streptococcique

Moins spécifiquement PB19, Bartonella

Une hépatosplénomégalie avec adénopathies et  lymphocytose peut évoquer aussi une pathologie hémato oncologique

Chez un adolescent avec syndrome de MNI, la sérologie HIV doit être également effectuée.

 

Vaccin

Il n'y a pas de vaccin à ce jour contre la MNI. Notre service et notre laboratoire de recherche ont expérimenté un vaccin dirigé contre la protéine gp350 de l'enveloppe virale. Les résultats préliminaires ne montraient pas de diminution du taux d'infection, mais peut être une diminution de la sévérité des maladie; ce vaccin n'a pas fait l'objet de développement ultérieur. (ref 2&3)

 

 

PLUS D'INFO ARTICLE DE REVUE  : Karrer U, Forum Med Suisse 2014;14(11):226–232 

 

 

Publications du service de gastroentérologie-hépatologie pédiatrique sur l'EBV

L'EBV a été et reste  une imortante préoccupation chez nos enfants transplantés. De nombreuses publications issues de notre recherche ont trait à cette complication.

C'est un exemple de recherche "clinic to bench-bench to clinic" telle que menée au sein du labortaoire PEDI, Institut de Recherche Expérimentale et Clinique  qui a permis de supprimer une cause importante de mortalité chez nos patients transplantés.

 

1: Smets F, Sokal EM. Prevention and treatment for Epstein-Barr virus infection

and related cancers. Recent Results Cancer Res. 2014;193:173-90. doi:

10.1007/978-3-642-38965-8_10. Review. PubMed PMID: 24008299

 

2: Sokal EM, Hoppenbrouwers K, Vandermeulen C, Moutschen M, Léonard P, Moreels A,

Haumont M, Bollen A, Smets F, Denis M. Recombinant gp350 vaccine for infectious

mononucleosis: a phase 2, randomized, double-blind, placebo-controlled trial to

evaluate the safety, immunogenicity, and efficacy of an Epstein-Barr virus

vaccine in healthy young adults. J Infect Dis. 2007 Dec 15;196(12):1749-53. doi: 

10.1086/523813. PubMed PMID: 18190254.

 

3: Moutschen M, Léonard P, Sokal EM, Smets F, Haumont M, Mazzu P, Bollen A,

Denamur F, Peeters P, Dubin G, Denis M. Phase I/II studies to evaluate safety and

immunogenicity of a recombinant gp350 Epstein-Barr virus vaccine in healthy

adults. Vaccine. 2007 Jun 11;25(24):4697-705. Epub 2007 Apr 18. PubMed PMID:

17485150.

4: Smets F, Sokal EM. Epstein-Barr virus-related lymphoproliferation in children 

after liver transplant: role of immunity, diagnosis, and management. Pediatr

Transplant. 2002 Aug;6(4):280-7. Review. PubMed PMID: 12234267.

5: Smets F, Sokal EM. Lymphoproliferation in children after liver

transplantation. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2002 May;34(5):499-505. Review.

PubMed PMID: 12050573.

 

6: Smets F, Latinne D, Bazin H, Reding R, Otte JB, Buts JP, Sokal EM. Ratio

between Epstein-Barr viral load and anti-Epstein-Barr virus specific T-cell

response as a predictive marker of posttransplant lymphoproliferative disease.

Transplantation. 2002 May 27;73(10):1603-10. PubMed PMID: 12042647.

 

7: Nouwen J, Smets F, Rombaux P, Hamoir M, Sokal EM. Acute tonsillitis as the

first manifestation of post-transplant lymphoproliferative disorder. Ann Otol

Rhinol Laryngol. 2002 Feb;111(2):165-8. PubMed PMID: 11860070.

 

8: Brichard B, Smets F, Sokal E, Clapuyt P, Vermylen C, Cornu G, Rahier J, Otte

JB. Unusual evolution of an Epstein-Barr virus-associated leiomyosarcoma

occurring after liver transplantation. Pediatr Transplant. 2001 Oct;5(5):365-9.

PubMed PMID: 11560757.

 

9: Smets F, Vajro P, Cornu G, Reding R, Otte JB, Sokal E. Indications and results

of chemotherapy in children with posttransplant lymphoproliferative disease after

liver transplantation. Transplantation. 2000 Mar 15;69(5):982-4. PubMed PMID:

10755561.

 

10: Vajro P, Lucariello S, Migliaro F, Sokal E, Gridelli B, Vegnente A, Iorio R, 

Smets F, Quinto I, Scala G. Predictive value of Epstein-Barr virus genome copy

number and BZLF1 expression in blood lymphocytes of transplant recipients at risk

for lymphoproliferative disease. J Infect Dis. 2000 Jun;181(6):2050-4. Epub 2000 

Jun 5. PubMed PMID: 10837191.

 

11: Smets F, Bodeus M, Goubau P, Reding R, Otte JB, Buts JP, Sokal EM.

Characteristics of Epstein-Barr virus primary infection in pediatric liver

transplant recipients. J Hepatol. 2000 Jan;32(1):100-4. PubMed PMID: 10673073.

 

12: Bodéus M, Smets F, Reding R, Sokal E, Otte JB, Goubau P, Van Renterghem L.

Epstein-Barr virus infection in sixty pediatric liver graft recipients: diagnosis

of primary infection and virologic follow-up. Pediatr Infect Dis J. 1999

Aug;18(8):698-702. PubMed PMID: 10462339.

 

 

 

1: Smets F, Sokal EM. Prevention and treatment for Epstein-Barr virus infection
and related cancers. Recent Results Cancer Res. 2014;193:173-90. doi:
10.1007/978-3-642-38965-8_10. Review. PubMed PMID: 24008299.
2: Sokal EM, Hoppenbrouwers K, Vandermeulen C, Moutschen M, Léonard P, Moreels A,
Haumont M, Bollen A, Smets F, Denis M. Recombinant gp350 vaccine for infectious
mononucleosis: a phase 2, randomized, double-blind, placebo-controlled trial to
evaluate the safety, immunogenicity, and efficacy of an Epstein-Barr virus
vaccine in healthy young adults. J Infect Dis. 2007 Dec 15;196(12):1749-53. doi: 
10.1086/523813. PubMed PMID: 18190254.
3: Moutschen M, Léonard P, Sokal EM, Smets F, Haumont M, Mazzu P, Bollen A,
Denamur F, Peeters P, Dubin G, Denis M. Phase I/II studies to evaluate safety and
immunogenicity of a recombinant gp350 Epstein-Barr virus vaccine in healthy
adults. Vaccine. 2007 Jun 11;25(24):4697-705. Epub 2007 Apr 18. PubMed PMID:
17485150.
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5: Smets F, Sokal EM. Lymphoproliferation in children after liver
transplantation. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2002 May;34(5):499-505. Review.
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6: Smets F, Latinne D, Bazin H, Reding R, Otte JB, Buts JP, Sokal EM. Ratio
between Epstein-Barr viral load and anti-Epstein-Barr virus specific T-cell
response as a predictive marker of posttransplant lymphoproliferative disease.
Transplantation. 2002 May 27;73(10):1603-10. PubMed PMID: 12042647.
7: Nouwen J, Smets F, Rombaux P, Hamoir M, Sokal EM. Acute tonsillitis as the
first manifestation of post-transplant lymphoproliferative disorder. Ann Otol
Rhinol Laryngol. 2002 Feb;111(2):165-8. PubMed PMID: 11860070.
8: Brichard B, Smets F, Sokal E, Clapuyt P, Vermylen C, Cornu G, Rahier J, Otte
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occurring after liver transplantation. Pediatr Transplant. 2001 Oct;5(5):365-9.
PubMed PMID: 11560757.
9: Smets F, Vajro P, Cornu G, Reding R, Otte JB, Sokal E. Indications and results
of chemotherapy in children with posttransplant lymphoproliferative disease after
liver transplantation. Transplantation. 2000 Mar 15;69(5):982-4. PubMed PMID:
10755561.
10: Vajro P, Lucariello S, Migliaro F, Sokal E, Gridelli B, Vegnente A, Iorio R, 
Smets F, Quinto I, Scala G. Predictive value of Epstein-Barr virus genome copy
number and BZLF1 expression in blood lymphocytes of transplant recipients at risk
for lymphoproliferative disease. J Infect Dis. 2000 Jun;181(6):2050-4. Epub 2000 
Jun 5. PubMed PMID: 10837191.
11: Smets F, Bodeus M, Goubau P, Reding R, Otte JB, Buts JP, Sokal EM.
Characteristics of Epstein-Barr virus primary infection in pediatric liver
transplant recipients. J Hepatol. 2000 Jan;32(1):100-4. PubMed PMID: 10673073.
12: Bodéus M, Smets F, Reding R, Sokal E, Otte JB, Goubau P, Van Renterghem L.
Epstein-Barr virus infection in sixty pediatric liver graft recipients: diagnosis
of primary infection and virologic follow-up. Pediatr Infect Dis J. 1999
Aug;18(8):698-702. PubMed PMID: 10462339.